ענכאַנסינג די יפעקטיוונאַס פון PROTAC: אַ גראַונדברייקינג לערנען
די נוצן פון קליין מאַלאַקיול דיגריידערז, אַזאַ ווי PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeras), רעפּראַזענץ אַ ראָמאַן טעראַפּיוטיק סטראַטעגיע דורך ינדוסינג די גיך דערנידעריקונג פון קרענק-קאָזינג פּראָטעינס. דער צוגאַנג אָפפערס אַ פּראַמאַסינג נייַע ריכטונג פֿאַר די באַהאַנדלונג פון פאַרשידן חולאתן, אַרייַנגערעכנט ראַק.
א באַטייטיק העכערונג אין דעם פעלד איז לעצטנס ארויס אין דער זשורנאַל Nature Communications אויף יולי 2. די לערנען, געפירט דורך אַ קאָלעקטיוו פון ריסערטשערז, יידענאַפייד עטלעכע סעליאַלער סיגנאַלינג פּאַטווייז וואָס רעגולירן די טאַרגעטעד דערנידעריקונג פון שליסל פּראָטעינס אַזאַ ווי BRD4, BRD2/3 און CDK9 ניצן PROTACs.
צו באַשליסן ווי די ינטרינסיק פּאַטווייז ווירקן פּראָטעין דערנידעריקונג, די ריסערטשערז סקרינד פֿאַר ענדערונגען אין BRD4 דערנידעריקונג אין דעם בייַזייַן אָדער אַוועק פון MZ1, אַ CRL2VHL-באזירט BRD4 PROTAC. די פיינדינגז אנגעוויזן אַז פאַרשידן ינטרינסיק סעליאַלער פּאַטווייז קען ספּאַנטייניאַסלי ינכיבאַט BRD4-טאַרגעטעד דערנידעריקונג, וואָס קענען זיין אַנטקעגנשטעלנ זיך דורך ספּעציפיש ינכיבאַטערז.
שליסל פיינדינגז:די ריסערטשערז וואַלאַדייטאַד עטלעכע קאַמפּאַונדז ווי דערנידעריקונג ענכאַנסערז, אַרייַנגערעכנט PDD00017273 (אַ PARG ינכיבאַטער), GSK2606414 (אַ פּערק ינכיבאַטער) און לומינעספּיב (אַן HSP90 ינכיבאַטער). די רעזולטאַטן באַווייַזן אַז קייפל ינטרינסיק סעליאַלער פּאַטווייז פּראַל די יפעקטיוונאַס פון פּראָטעין דערנידעריקונג אין פאַרשידענע סטעפּס.
אין HeLa סעלז, עס איז באמערקט אַז PARG ינאַבישאַן דורך PDD קען באטייטיק פאַרבעסערן די טאַרגעטעד דערנידעריקונג פון BRD4 און BRD2/3 אָבער נישט פון MEK1/2 אָדער ERα. ווייַטער אַנאַליסיס אנטפלעקט אַז PARG ינאַבישאַן פּראַמאָוץ די פאָרמירונג פון די BRD4-MZ1-CRL2VHL טערנערי קאָמפּלעקס און K29/K48-לינגקט וביקוויטינאַטיאָן, דערמיט פאַסילאַטייט די דערנידעריקונג פּראָצעס. אַדדיטיאָנאַללי, HSP90 ינאַבישאַן איז געפונען צו פאַרבעסערן די BRD4 דערנידעריקונג נאָך וביקוויטינאַטיאָן.
מעטשאַניסטיק אינפֿאָרמאַציע:די לערנען יקספּלאָרד די מעקאַניזאַמז אַנדערלייינג די יפעקץ, ריווילינג אַז PERK און HSP90 ינכיבאַטערז זענען ערשטיק פּאַטווייז ינפלואַנסינג פּראָטעין דערנידעריקונג דורך די וביקוויטין-פּראָטעאַסאָמע סיסטעם. די ינכיבאַטערז מאָדולירן פאַרשידענע סטעפּס אין די דערנידעריקונג פּראָצעס ינדוסט דורך כעמיש קאַמפּאַונדז.
דערצו, די ריסערטשערז ינוועסטאַגייטאַד צי PROTAC ענכאַנסערז קען בוסט די עפעקטיווקייַט פון שטאַרק דיגריידערז. SIM1, אַ לעצטנס דעוועלאָפּעד טריוואַלאַנט פּראָטאַק, איז געוויזן צו מער יפעקטיוולי ינדוסירן די פאָרמירונג פון די BRD-PROTAC-CRL2VHL קאָמפּלעקס און סאַבסאַקוואַנט דערנידעריקונג פון BRD4 און BRD2/3. קאַמביינינג SIM1 מיט PDD אָדער GSK ריזאַלטיד אין מער עפעקטיוו צעל טויט ווי ניצן SIM1 אַליין.
די לערנען אויך געפונען אַז PARG ינאַבישאַן קען יפעקטיוולי דיגרייד ניט בלויז די BRD משפּחה פּראָטעינס אָבער אויך CDK9, סאַגדזשעסטינג אַ ברייטערער אָנווענדלעך פון די פיינדינגז.
צוקונפֿט ימפּלאַקיישאַנז:די מחברים פון דער לערנען ריכטנ זיך אַז ווייַטער סקרינינגז וועט ידענטיפיצירן נאָך סעליאַלער פּאַטווייז וואָס ביישטייערן צו דער פארשטאנד פון טאַרגעטעד פּראָטעין דערנידעריקונג מעקאַניזאַמז. די ינסייץ קען פירן צו דער אַנטוויקלונג פון מער עפעקטיוו טעראַפּיוטיק סטראַטעגיעס פֿאַר אַ קייט פון חולאתן.
רעפערענץ:יוקי מאָרי עט על. ינטרינסיק סיגנאַלינג פּאַטווייז מאַדזשאַלייט טאַרגעטעד פּראָטעין דערנידעריקונג. נאַטור קאָמוניקאַציע (2024). דער פולער אַרטיקל https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z
דעם ברייקטרו לערנען אַנדערקאָרז די פּאָטענציעל פון PROTACs אין טעראַפּיוטיק אַפּלאַקיישאַנז און כיילייץ די וויכטיקייט פון פארשטאנד סעליאַלער סיגנאַלינג פּאַטווייז צו פאַרבעסערן די יפעקטיוונאַס פון טאַרגעטעד פּראָטעין דערנידעריקונג.