Підвищення ефективності PROTAC: революційне дослідження
Використання малих молекул-деградаторів, таких як PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeras), представляє нову терапевтичну стратегію шляхом індукції швидкої деградації хвороботворних білків. Такий підхід пропонує новий перспективний напрямок лікування різноманітних захворювань, у тому числі раку.
Значний прогрес у цій галузі нещодавно був опублікований у журналі Nature Communications 2 липня. Дослідження, очолюване групою дослідників, виявило кілька клітинних сигнальних шляхів, які регулюють цілеспрямовану деградацію ключових білків, таких як BRD4, BRD2/3 і CDK9, за допомогою PROTAC.
Щоб визначити, як ці внутрішні шляхи впливають на деградацію білка, дослідники перевірили зміни в деградації BRD4 за присутності або відсутності MZ1, BRD4 PROTAC на основі CRL2VHL. Результати показали, що різні внутрішні клітинні шляхи можуть спонтанно інгібувати націлену на BRD4 деградацію, якій можна протидіяти за допомогою специфічних інгібіторів.
Ключові висновки:Дослідники перевірили кілька сполук як підсилювачі деградації, включаючи PDD00017273 (інгібітор PARG), GSK2606414 (інгібітор PERK) і люмінеспіб (інгібітор HSP90). Ці результати демонструють, що кілька внутрішніх клітинних шляхів впливають на ефективність деградації білка на різних етапах.
У клітинах HeLa спостерігалося, що інгібування PARG за допомогою PDD може значно посилити цільову деградацію BRD4 і BRD2/3, але не MEK1/2 або ERα. Подальший аналіз показав, що інгібування PARG сприяє утворенню потрійного комплексу BRD4-MZ1-CRL2VHL і K29/K48-пов’язаного убіквітування, таким чином полегшуючи процес деградації. Крім того, було виявлено, що інгібування HSP90 посилює деградацію BRD4 після убіквітування.
Механічне уявлення:Дослідження вивчило механізми, що лежать в основі цих ефектів, виявивши, що інгібітори PERK і HSP90 є основними шляхами, що впливають на деградацію білка через убіквітин-протеасомну систему. Ці інгібітори модулюють різні етапи процесу деградації, індукованого хімічними сполуками.
Крім того, дослідники досліджували, чи можуть підсилювачі PROTAC підвищити ефективність потужних деградаторів. Показано, що SIM1, нещодавно розроблений тривалентний PROTAC, більш ефективно індукує утворення комплексу BRD-PROTAC-CRL2VHL і подальшу деградацію BRD4 і BRD2/3. Поєднання SIM1 з PDD або GSK призвело до більш ефективної загибелі клітин, ніж використання окремо SIM1.
Дослідження також виявило, що інгібування PARG може ефективно руйнувати не лише білки родини BRD, але й CDK9, що свідчить про ширшу застосовність цих висновків.
Майбутні наслідки:Автори дослідження очікують, що подальші скринінги виявлять додаткові клітинні шляхи, які сприятимуть розумінню цільових механізмів деградації білка. Ці висновки можуть сприяти розробці більш ефективних терапевтичних стратегій для низки захворювань.
Посилання:Юкі Морі та ін. Внутрішні сигнальні шляхи модулюють цільову деградацію білка. Nature Communications (2024). повна стаття https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z
Це проривне дослідження підкреслює потенціал PROTAC у терапевтичному застосуванні та підкреслює важливість розуміння клітинних сигнальних шляхів для підвищення ефективності цілеспрямованої деградації білка.