PROTAC نىڭ ئۈنۈمىنى ئاشۇرۇش: بۆسۈش خاراكتېرلىك تەتقىقات

PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeras) غا ئوخشاش كىچىك مولېكۇلا بۇزۇلغۇچىلارنىڭ ئىشلىتىلىشى كېسەللىك كەلتۈرۈپ چىقىرىدىغان ئاقسىلنىڭ تېز سۈرئەتتە بۇزۇلۇشىنى كەلتۈرۈپ چىقىرىش ئارقىلىق يېڭىچە داۋالاش ئىستراتېگىيىسىگە ۋەكىللىك قىلىدۇ. بۇ خىل ئۇسۇل راكنى ئۆز ئىچىگە ئالغان ھەر خىل كېسەللىكلەرنى داۋالاشتا ئۈمىدۋار يېڭى يۆنىلىش بىلەن تەمىنلەيدۇ.

بۇ ساھەدىكى كۆرۈنەرلىك ئىلگىرىلەش يېقىندا 7-ئاينىڭ 2-كۈنى «تەبىئەت ئالاقىسى» ژۇرنىلىدا ئېلان قىلىندى. تەتقىقاتچىلار گۇرۇپپىسى باشچىلىقىدىكى تەتقىقاتتا PROTACs ئارقىلىق BRD4 ، BRD2 / 3 ۋە CDK9 قاتارلىق مۇھىم ئاقسىللارنىڭ نىشانلىق بۇزۇلۇشىنى تەڭشەيدىغان بىر قانچە ھۈجەيرە سىگنال يولىنى ئېنىقلاپ چىقتى.

بۇ ئىچكى يوللارنىڭ ئاقسىلنىڭ بۇزۇلۇشىغا قانداق تەسىر كۆرسىتىدىغانلىقىنى ئېنىقلاش ئۈچۈن ، تەتقىقاتچىلار CRL2VHL ئاساسىدىكى BRD4 PROTAC MZ1 نىڭ بار ياكى يوقلۇقىدا BRD4 نىڭ بۇزۇلۇشىدىكى ئۆزگىرىشلەرنى تەكشۈردى. تەتقىقات نەتىجىسىدە كۆرسىتىلىشچە ، ھەرخىل ئىچكى ھۈجەيرە يوللىرى ئۆزلۈكىدىن BRD4 نىشانلىق بۇزۇلۇشنى چەكلەپ قويۇشى مۇمكىن ، بۇ ئالاھىدە چەكلىگۈچلەر بىلەن تاقابىل تۇرالايدۇ.

ئاچقۇچلۇق بايقاش:تەتقىقاتچىلار PDD00017273 (PARG ئىنگىبىتور) ، GSK2606414 (PERK چەكلىگۈچ) ۋە Luminespib (HSP90 چەكلىگۈچ) نى ئۆز ئىچىگە ئالغان بىر قانچە بىرىكمىلەرنى تۆۋەنلىتىشنى كۈچەيتكۈچى سۈپىتىدە دەلىللىدى. بۇ نەتىجىلەر كۆپ خىل ئىچكى ھۈجەيرە يولىنىڭ ئوخشىمىغان باسقۇچتىكى ئاقسىلنىڭ تۆۋەنلىشىگە تەسىر قىلىدىغانلىقىنى كۆرسىتىپ بېرىدۇ.

HeLa ھۈجەيرىسىدە ، PDD نىڭ PARG چەكلىشىنىڭ BRD4 ۋە BRD2 / 3 نىڭ نىشانلىق تۆۋەنلىشىنى كۆرۈنەرلىك ئاشۇرالايدىغانلىقى ، ئەمما MEK1 / 2 ياكى ERα ئەمەسلىكى بايقالغان. يەنىمۇ ئىلگىرىلىگەن ھالدا تەھلىل قىلىنىشىچە ، PARG چەكلەش BRD4-MZ1-CRL2VHL ئۈچىنچى دەرىجىلىك مۇرەككەپ ۋە K29 / K48 ئۇلانغان ھەممە يەرنى قاپلاشنى ئىلگىرى سۈرىدۇ ، بۇ ئارقىلىق چېكىنىش جەريانىنى ئاسانلاشتۇرىدۇ. بۇنىڭدىن باشقا ، HSP90 نىڭ چەكلىنىشى BRD4 نىڭ ھەممە يەرنى قاپلىغاندىن كېيىنكى ناچارلىشىشنى كۈچەيتىدىغانلىقىنى بايقىغان.

مېخانىكىلىق چۈشەنچە:تەتقىقاتتا بۇ ئۈنۈملەرنىڭ ئاساسى بولغان مېخانىزملار ئۈستىدە ئىزدىنىلىپ ، PERK ۋە HSP90 چەكلىگۈچنىڭ ھەممىلا جايدا ئاقسىل سىستېمىسى ئارقىلىق ئاقسىلنىڭ بۇزۇلۇشىغا تەسىر كۆرسىتىدىغان ئاساسلىق يول ئىكەنلىكى ئاشكارىلاندى. بۇ چەكلىگۈچ خىمىيىلىك بىرىكمىلەر كەلتۈرۈپ چىقىرىدىغان چېكىنىش جەريانىدىكى ئوخشىمىغان باسقۇچلارنى تەقلىد قىلىدۇ.

ئۇنىڭ ئۈستىگە ، تەتقىقاتچىلار PROTAC كۈچەيتكۈچنىڭ كۈچلۈك بۇزۇلۇش ئۈنۈمىنى ئاشۇرالايدىغان ياكى ئاشۇرالمايدىغانلىقىنى تەكشۈردى. SIM1 يېقىندا تەتقىق قىلىپ ياسالغان ئۈچ خىل PROTAC بولۇپ ، BRD-PROTAC-CRL2VHL مۇرەككەپلىكىنىڭ شەكىللىنىشى ۋە BRD4 ۋە BRD2 / 3 نىڭ كېيىن ناچارلىشىشىنى تېخىمۇ ئۈنۈملۈك ئىلگىرى سۈرىدىغانلىقى كۆرسىتىلدى. SIM1 نى PDD ياكى GSK بىلەن بىرلەشتۈرگەندە ، يالغۇز SIM1 نى ئىشلەتكەنگە قارىغاندا تېخىمۇ ئۈنۈملۈك ھۈجەيرە ئۆلۈشىنى كەلتۈرۈپ چىقاردى.

تەتقىقاتتا يەنە PARG چەكلەشنىڭ BRD ئائىلە ئاقسىلى بولۇپلا قالماي ، CDK9 نىمۇ ئۈنۈملۈك تۆۋەنلىتىدىغانلىقى بايقالدى ، بۇ بايقاشلارنىڭ تېخىمۇ كەڭ قوللىنىلىدىغانلىقىنى كۆرسىتىپ بەردى.

كەلگۈسى تەسىرى:تەتقىقات ئاپتورلىرىنىڭ مۆلچەرىچە ، كېيىنكى تەكشۈرۈشلەر ئاقسىلنىڭ تۆۋەنلەش مېخانىزىمىنى چۈشىنىشكە تۆھپە قوشىدىغان قوشۇمچە ھۈجەيرە يولىنى پەرقلەندۈرىدىكەن. بۇ چۈشەنچىلەر بىر قاتار كېسەللىكلەرنى تېخىمۇ ئۈنۈملۈك داۋالاش ئىستراتېگىيىسىنىڭ تەرەققىي قىلىشىنى كەلتۈرۈپ چىقىرىدۇ.

پايدىلانما:Yuki Mori قاتارلىقلار. ئىچكى سىگنال يولى نىشانلىق ئاقسىلنىڭ تۆۋەنلىشىنى تەڭشەيدۇ. تەبىئەت ئالاقىسى (2024). تولۇق ماقالە https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z

بۇ بۆسۈش خاراكتېرلىك تەتقىقات PROTACs نىڭ داۋالاش قوللىنىشچانلىقىدىكى يوشۇرۇن كۈچىنى گەۋدىلەندۈرۈپ ، ھۈجەيرە سىگنال يولىنى چۈشىنىشنىڭ مۇھىم ئاقسىلنىڭ تۆۋەنلەش ئۈنۈمىنى ئاشۇرۇشنىڭ مۇھىملىقىنى گەۋدىلەندۈردى.