PROTAC эффективлыгын арттыру: нигез салу
PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeras) кебек кечкенә молекула деградацияләрен куллану, авыру китерүче аксымнарның тиз деградациясен китереп, яңа терапевтик стратегияне күрсәтә. Бу ысул төрле авыруларны, шул исәптән яман шешне дәвалау өчен, өметле яңа юнәлеш тәкъдим итә.
Бу өлкәдә зур уңыш күптән түгел 2 июльдә Табигать коммуникацияләре журналында дөнья күрде. Тикшерүчеләр төркеме җитәкчелегендәге тикшеренү PROTACs ярдәмендә BRD4, BRD2 / 3, CDK9 кебек төп белокларның максатчан деградациясен көйләүче берничә кәрәзле сигнал юлын ачыклады.
Бу эчке юлларның протеин деградациясенә ничек тәэсир итүен ачыклау өчен, тикшерүчеләр BRD4 деградациясен MZ1 булганда яки булмаганда, CRL2VHL нигезендәге BRD4 PROTAC булганда тикшерделәр. Тикшеренүләр күрсәткәнчә, төрле кәрәзле кәрәзле юллар BRD4-максатлы деградацияне үз-үзеннән тыя ала, бу махсус ингибиторлар белән каршы тора ала.
Төп нәтиҗәләр:Тикшерүчеләр PDD00017273 (PARG ингибиторы), GSK2606414 (PERK ингибиторы) һәм люминеспиб (HSP90 ингибиторы) кертеп, деградацияне көчәйтүче буларак берничә кушылманы расладылар. Бу нәтиҗәләр шуны күрсәтә: кәрәзле кәрәзле юллар төрле адымнарда белок деградациясенең эффективлыгына тәэсир итә.
HeLa күзәнәкләрендә, PDD тарафыннан PARG тыюлыгы BRD4 һәм BRD2 / 3 максатчан деградациясен сизелерлек көчәйтә ала, ләкин MEK1 / 2 яки ERα түгел. Алга таба анализ ачыклаганча, PARG ингибиясе BRD4-MZ1-CRL2VHL өченче комплекс һәм K29 / K48 белән бәйләнгән увитуация формалашуга ярдәм итә, шуның белән деградация процессын җиңеләйтә. Өстәвенә, HSP90 тыюлыгы BRD4 деградациясен көчәйтү өчен табылды.
Механик төшенчәләр:Тикшеренү бу эффектлар нигезендәге механизмнарны барлады, PERK һәм HSP90 ингибиторларының убукуитин-протеазома системасы аша аксым деградациясенә тәэсир итүче төп юллар булуын ачыклады. Бу ингибиторлар химик кушылмалар китергән деградация процессында төрле адымнарны модульләштерәләр.
Моннан тыш, тикшерүчеләр PROTAC көчәйткечләренең көчле деградацияләрнең эффективлыгын күтәрә алуларын тикшерделәр. SIM1, күптән түгел эшләнгән тривалент PROTAC, BRD-PROTAC-CRL2VHL комплексының формалашуына һәм BRD4 һәм BRD2 / 3 деградациясенә эффективрак күрсәтү өчен күрсәтелде. SIM1ны PDD яки GSK белән берләштерү, SIM1 куллануга караганда, күзәнәкнең үлеменә китерде.
Тикшеренү шулай ук ачыклады, PARG тыюлыгы BRD гаилә белгечләрен генә түгел, CDK9ны да эффектив рәвештә деградацияли ала, бу табышмакларның киң кулланылышын күрсәтә.
Киләчәк нәтиҗәләр:Тикшеренү авторлары алдагы тикшерүләр протеинның деградация механизмнарын аңларга ярдәм итүче өстәмә кәрәзле юлларны ачыклаячаклар дип көтәләр. Бу төшенчәләр төрле авырулар өчен эффектив терапевтик стратегияләр булдыруга китерергә мөмкин.
Белешмәлек:Ukiки Мори һ.б. Эчке сигнал юллары протеинның деградациясен модульләштерә. Табигать элемтәләре (2024). тулы мәкалә https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z
Бу ачыш тикшерү терапевтик кушымталарда PROTACларның потенциалын күрсәтә һәм максатлы протеин деградациясенең эффективлыгын күтәрү өчен кәрәзле сигнал юлларын аңлау мөһимлеген күрсәтә.