PROTAC'ın Etkinliğinin Artırılması: Çığır Açan Bir Çalışma

PROTAC'lar (PROteoliz Hedefleyici Kimeralar) gibi küçük molekül parçalayıcıların kullanımı, hastalığa neden olan proteinlerin hızlı parçalanmasını indükleyerek yeni bir terapötik stratejiyi temsil eder. Bu yaklaşım, kanser de dahil olmak üzere çeşitli hastalıkların tedavisi için umut verici yeni bir yön sunuyor.

Bu alanda önemli bir gelişme yakın zamanda Nature Communications dergisinde 2 Temmuz'da yayımlandı. Bir araştırmacı ekibi tarafından yürütülen çalışma, PROTAC'ları kullanarak BRD4, BRD2/3 ve CDK9 gibi anahtar proteinlerin hedeflenen bozunmasını düzenleyen çeşitli hücresel sinyalleşme yollarını tanımladı.

Bu içsel yolların protein bozulmasını nasıl etkilediğini belirlemek için araştırmacılar, bir CRL2VHL bazlı BRD4 PROTAC olan MZ1'in varlığında veya yokluğunda BRD4 bozulmasındaki değişiklikleri taradı. Bulgular, çeşitli içsel hücresel yolların, spesifik inhibitörler tarafından önlenebilecek BRD4 hedefli bozulmayı kendiliğinden inhibe edebileceğini gösterdi.

Önemli bulgular: Araştırmacılar, PDD00017273 (bir PARG inhibitörü), GSK2606414 (bir PERK inhibitörü) ve luminespib (bir HSP90 inhibitörü) dahil olmak üzere çeşitli bileşiklerin bozunma arttırıcılar olduğunu doğruladı. Bu sonuçlar, çoklu içsel hücresel yolların, farklı aşamalarda protein bozulmasının etkinliğini etkilediğini göstermektedir.

HeLa hücrelerinde, PDD tarafından PARG inhibisyonunun, BRD4 ve BRD2/3'ün hedeflenen bozulmasını önemli ölçüde artırabildiği ancak MEK1/2 veya ERα'nın bozulmasını sağlayamadığı gözlendi. Daha ileri analizler, PARG inhibisyonunun, BRD4-MZ1-CRL2VHL üçlü kompleksinin ve K29/K48'e bağlı ubikuitinasyonun oluşumunu desteklediğini, dolayısıyla bozunma sürecini kolaylaştırdığını ortaya çıkardı. Ek olarak, HSP90 inhibisyonunun, her yerde bulunma sonrası BRD4 bozulmasını arttırdığı bulundu.

Mekanistik Bilgiler: Çalışma, bu etkilerin altında yatan mekanizmaları araştırdı ve PERK ve HSP90 inhibitörlerinin, ubikuitin-proteazom sistemi yoluyla protein bozulmasını etkileyen birincil yollar olduğunu ortaya çıkardı. Bu inhibitörler, kimyasal bileşiklerin neden olduğu bozunma sürecindeki farklı adımları modüle eder.

Dahası, araştırmacılar PROTAC arttırıcıların güçlü parçalayıcıların verimliliğini artırıp artıramayacağını araştırdılar. Yakın zamanda geliştirilen üç değerlikli bir PROTAC olan SIM1'in, BRD-PROTAC-CRL2VHL kompleksinin oluşumunu ve ardından BRD4 ve BRD2/3'ün bozulmasını daha etkili bir şekilde indüklediği gösterilmiştir. SIM1'in PDD veya GSK ile birleştirilmesi, SIM1'in tek başına kullanılmasından daha verimli hücre ölümüyle sonuçlandı.

Çalışma ayrıca PARG inhibisyonunun yalnızca BRD ailesi proteinlerini değil aynı zamanda CDK9'u da etkili bir şekilde bozabildiğini buldu ve bu bulguların daha geniş bir uygulanabilirliğe sahip olduğunu ortaya koydu.

Gelecekteki Etkiler: Çalışmanın yazarları, daha sonraki taramaların, hedeflenen protein bozunma mekanizmalarının anlaşılmasına katkıda bulunacak ek hücresel yolları tanımlayacağını öngörmektedir. Bu bilgiler, bir dizi hastalık için daha etkili tedavi stratejilerinin geliştirilmesine yol açabilir.

Referans: Yuki Mori ve ark. İçsel sinyal yolları, hedeflenen protein bozulmasını modüle eder. Doğa İletişimi (2024). Makalenin tamamı https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z

Bu çığır açan çalışma, PROTAC'ların terapötik uygulamalardaki potansiyelinin altını çiziyor ve hedeflenen protein bozulmasının etkinliğini arttırmak için hücresel sinyal yollarının anlaşılmasının önemini vurguluyor.