Pagpapahusay sa Pagkabisa ng PROTAC: Isang Makabagong Pag-aaral

Ang paggamit ng maliliit na molecule degraders, tulad ng PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeras), ay kumakatawan sa isang nobelang therapeutic na diskarte sa pamamagitan ng pag-udyok sa mabilis na pagkasira ng mga protina na nagdudulot ng sakit. Ang diskarte na ito ay nag-aalok ng isang promising bagong direksyon para sa paggamot ng iba't ibang mga sakit, kabilang ang kanser.

Ang isang makabuluhang pagsulong sa larangang ito ay nai-publish kamakailan sa journal Nature Communications noong ika-2 ng Hulyo. Ang pag-aaral, na pinangungunahan ng isang pangkat ng mga mananaliksik, ay nagtukoy ng ilang cellular signaling pathways na kumokontrol sa naka-target na pagkasira ng mga pangunahing protina gaya ng BRD4, BRD2/3, at CDK9 gamit ang mga PROTAC.

Upang matukoy kung paano nakakaapekto ang mga intrinsic pathway na ito sa pagkasira ng protina, nag-screen ang mga mananaliksik para sa mga pagbabago sa pagkasira ng BRD4 sa presensya o kawalan ng MZ1, isang BRD4 PROTAC na nakabase sa CRL2VHL. Ang mga natuklasan ay nagpahiwatig na ang iba't ibang mga intrinsic na cellular pathway ay maaaring kusang humadlang sa pagkasira na naka-target sa BRD4, na maaaring kontrahin ng mga tiyak na inhibitor.

Mga Pangunahing Natuklasan:Na-validate ng mga mananaliksik ang ilang compound bilang mga degradation enhancer, kabilang ang PDD00017273 (isang PARG inhibitor), GSK2606414 (isang PERK inhibitor), at luminespib (isang HSP90 inhibitor). Ang mga resulta na ito ay nagpapakita na ang maramihang mga intrinsic na cellular pathway ay nakakaapekto sa pagiging epektibo ng pagkasira ng protina sa iba't ibang mga hakbang.

Sa mga selula ng HeLa, napansin na ang pagsugpo sa PARG ng PDD ay maaaring makabuluhang mapahusay ang target na pagkasira ng BRD4 at BRD2/3 ngunit hindi ng MEK1/2 o ERα. Ang karagdagang pagsusuri ay nagsiwalat na ang pagsugpo sa PARG ay nagtataguyod ng pagbuo ng BRD4-MZ1-CRL2VHL ternary complex at K29/K48-linked ubiquitination, at sa gayon ay pinapadali ang proseso ng pagkasira. Bilang karagdagan, ang pagsugpo sa HSP90 ay natagpuan upang mapahusay ang pagkasira ng BRD4 pagkatapos ng ubiquitination.

Mechanistic Insights:Sinaliksik ng pag-aaral ang mga mekanismong pinagbabatayan ng mga epektong ito, na nagpapakita na ang PERK at HSP90 inhibitors ay mga pangunahing landas na nakakaimpluwensya sa pagkasira ng protina sa pamamagitan ng ubiquitin-proteasome system. Ang mga inhibitor na ito ay nagbabago ng iba't ibang mga hakbang sa proseso ng pagkasira na dulot ng mga kemikal na compound.

Bukod dito, sinisiyasat ng mga mananaliksik kung ang mga enhancer ng PROTAC ay maaaring mapalakas ang kahusayan ng mga makapangyarihang degrader. Ang SIM1, isang kamakailang binuo na trivalent na PROTAC, ay ipinakita upang mas epektibong mag-udyok sa pagbuo ng BRD-PROTAC-CRL2VHL complex at kasunod na pagkasira ng BRD4 at BRD2/3. Ang pagsasama-sama ng SIM1 sa PDD o GSK ay nagresulta sa mas mahusay na pagkamatay ng cell kaysa sa paggamit lamang ng SIM1.

Natuklasan din ng pag-aaral na ang pagsugpo sa PARG ay maaaring epektibong pababain hindi lamang ang mga protina ng pamilya ng BRD kundi pati na rin ang CDK9, na nagmumungkahi ng mas malawak na kakayahang magamit ng mga natuklasang ito.

Mga Implikasyon sa Hinaharap:Inaasahan ng mga may-akda ng pag-aaral na ang mga karagdagang screening ay makikilala ang mga karagdagang cellular pathway na nag-aambag sa pag-unawa sa mga naka-target na mekanismo ng pagkasira ng protina. Ang mga insight na ito ay maaaring humantong sa pagbuo ng mas epektibong mga diskarte sa therapeutic para sa isang hanay ng mga sakit.

Sanggunian:Yuki Mori et al. Intrinsic signaling pathways modulate targeted protein degradation. Nature Communications (2024). ang buong artikulo https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z

Binibigyang-diin ng breakthrough na pag-aaral na ito ang potensyal ng mga PROTAC sa mga therapeutic application at binibigyang-diin ang kahalagahan ng pag-unawa sa mga cellular signaling pathways upang mapahusay ang pagiging epektibo ng naka-target na pagkasira ng protina.