PROTAC-yň netijeliligini ýokarlandyrmak: Grounder titremesi
PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeras) ýaly ownuk molekulalaryň zaýalanmagynyň ulanylmagy, kesel döredýän beloklaryň çalt zaýalanmagyna sebäp bolmak bilen täze bejeriş strategiýasyny görkezýär. Bu çemeleşme, dürli keselleri, şol sanda rak keselini bejermekde geljegi uly täze ugry hödürleýär.
Bu ugurda ep-esli öňegidişlik 2-nji iýulda “Tebigat aragatnaşyklary” inurnalynda çap edildi. Gözlegçiler toparynyň ýolbaşçylygyndaky gözleg, PROTAC ulanyp BRD4, BRD2 / 3 we CDK9 ýaly esasy beloklaryň maksatly zaýalanmagyny kadalaşdyrýan birnäçe öýjükli signalizasiýa ýollaryny kesgitledi.
Bu içerki ýollaryň belogyň zaýalanmagyna nähili täsir edýändigini kesgitlemek üçin gözlegçiler, CRL2VHL esasly BRD4 PROTAC MZ1 barlygynda ýa-da ýoklugynda BRD4 zaýalanmagynyň üýtgemelerini barladylar. Tapyndylar, dürli öýjükli ýollaryň belli bir ingibitorlar bilen garşy durup boljak BRD4 maksatly zaýalanmagyny öz-özünden saklap biljekdigini görkezdi.
Esasy netijeler:Gözlegçiler PDD00017273 (PARG inhibitory), GSK2606414 (PERK inhibitory) we lýuminespib (HSP90 inhibitory) ýaly degradasiýa güýçlendiriji hökmünde birnäçe birleşmäni tassykladylar. Bu netijeler, köp öýjükli ýollaryň dürli ädimlerde belogyň zaýalanmagynyň täsirine täsir edýändigini görkezýär.
HeLa öýjüklerinde PDD tarapyndan PARG inhibisiýasynyň BRD4 we BRD2 / 3 maksatly zaýalanmagyny ep-esli ýokarlandyryp biljekdigi, ýöne MEK1 / 2 ýa-da ERα däl. Goşmaça derňewler PARG inhibisiýasynyň BRD4-MZ1-CRL2VHL üç taraplaýyn toplumynyň we K29 / K48 bilen baglanyşykly hemme ýerde emele gelmegine kömek edýändigini, şeýlelik bilen zaýalanmak prosesini ýeňilleşdirýändigini görkezdi. Mundan başga-da, hemme ýerden soňky BRD4 zaýalanmagyny güýçlendirmek üçin HSP90 inhibisiýasy tapyldy.
Mehaniki düşünjeler:Gözleg, bu täsirleriň esasy mehanizmlerini öwrendi we PERK we HSP90 ingibitorlarynyň, ubiquitin-proteazoma ulgamy arkaly belogyň zaýalanmagyna täsir edýän esasy ýollardygyny ýüze çykardy. Bu inhibitorlar himiki birleşmeler bilen ýüze çykýan zaýalanmak prosesinde dürli ädimleri modulirleýärler.
Mundan başga-da, gözlegçiler PROTAC güýçlendirijileriniň güýçli zaýalanýanlaryň netijeliligini ýokarlandyryp biljekdigini anykladylar. Recentlyaňy-ýakynda işlenip düzülen SIM1, BRD-PROTAC-CRL2VHL toplumynyň emele gelmegine we BRD4 we BRD2 / 3-iň peselmegine has täsirli itergi berdi. SIM1-ni PDD ýa-da GSK bilen birleşdirmek, diňe SIM1 ulanmakdan has täsirli öýjük ölümine sebäp boldy.
Şeýle hem gözleg, PARG inhibisiýasynyň diňe BRD maşgala beloklaryny däl, eýsem CDK9-ny hem peseldip biljekdigini ýüze çykardy we bu tapyndylaryň has giň ulanyljakdygyny görkezýär.
Geljekdäki täsirler:Gözlegiň awtorlary, indiki barlaglaryň belogyň zaýalanmagy mehanizmlerine düşünmäge goşant goşýan goşmaça öýjükli ýollary kesgitlejekdigini çaklaýarlar. Bu düşünjeler, dürli keseller üçin has täsirli bejeriş strategiýalarynyň işlenip düzülmegine sebäp bolup biler.
Salgylanma:Ukiuki Mori we başgalar. Içerki signalizasiýa ýollary maksatly belogyň zaýalanmagyny modullaşdyrýar. Tebigat aragatnaşyklary (2024). doly makala https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z
Bu açyş, PROTAC-laryň bejeriş programmalarynda mümkinçiligini görkezýär we beloklaryň zaýalanmagynyň netijeliligini ýokarlandyrmak üçin öýjükli signalizasiýa ýollaryna düşünmegiň möhümdigini görkezýär.