การเพิ่มประสิทธิภาพของ PROTAC: การศึกษาที่ก้าวล้ำ
การใช้ตัวย่อยสลายโมเลกุลขนาดเล็ก เช่น PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeras) แสดงถึงกลยุทธ์การรักษาแบบใหม่โดยกระตุ้นให้เกิดการย่อยสลายโปรตีนที่ก่อให้เกิดโรคอย่างรวดเร็ว แนวทางนี้เป็นแนวทางใหม่ในการรักษาโรคต่างๆ รวมถึงมะเร็งด้วย
ความก้าวหน้าที่สำคัญในสาขานี้ได้รับการตีพิมพ์เมื่อเร็ว ๆ นี้ในวารสาร Nature Communications เมื่อวันที่ 2 กรกฎาคม การศึกษานี้นำโดยทีมนักวิจัย ได้ระบุเส้นทางการส่งสัญญาณของเซลล์หลายเส้นทางที่ควบคุมการย่อยสลายโปรตีนหลักตามเป้าหมาย เช่น BRD4, BRD2/3 และ CDK9 โดยใช้ PROTAC
เพื่อตรวจสอบว่าวิถีทางภายในเหล่านี้ส่งผลต่อการย่อยสลายโปรตีนอย่างไร นักวิจัยได้คัดกรองการเปลี่ยนแปลงของการย่อยสลาย BRD4 เมื่อมีหรือไม่มี MZ1 ซึ่งเป็น BRD4 PROTAC ที่ใช้ CRL2VHL การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่าวิถีเซลล์ภายในต่างๆ อาจยับยั้งการย่อยสลายตามเป้าหมายของ BRD4 ได้เองตามธรรมชาติ ซึ่งสามารถตอบโต้ได้ด้วยสารยับยั้งเฉพาะ
ข้อค้นพบที่สำคัญ: นักวิจัยตรวจสอบสารประกอบหลายชนิดว่าเป็นสารเพิ่มประสิทธิภาพในการย่อยสลาย รวมถึง PDD00017273 (ตัวยับยั้ง PARG), GSK2606414 (ตัวยับยั้ง PERK) และ luminespib (ตัวยับยั้ง HSP90) ผลลัพธ์เหล่านี้แสดงให้เห็นว่าวิถีเซลล์ภายในหลายวิถีส่งผลต่อประสิทธิผลของการย่อยสลายโปรตีนในขั้นตอนต่างๆ
ในเซลล์ HeLa พบว่าการยับยั้ง PARG โดย PDD สามารถเพิ่มประสิทธิภาพการย่อยสลายตามเป้าหมายของ BRD4 และ BRD2/3 ได้อย่างมีนัยสำคัญ แต่ไม่ใช่ของ MEK1/2 หรือ ERα การวิเคราะห์เพิ่มเติมเผยให้เห็นว่าการยับยั้ง PARG ส่งเสริมการก่อตัวของสารเชิงซ้อนแบบไตรภาค BRD4-MZ1-CRL2VHL และการแพร่หลายที่เชื่อมโยงกับ K29/K48 ดังนั้นจึงช่วยอำนวยความสะดวกในกระบวนการย่อยสลาย นอกจากนี้ ยังพบว่าการยับยั้ง HSP90 ช่วยเพิ่มการย่อยสลาย BRD4 หลังการแพร่กระจาย
ข้อมูลเชิงลึกด้านกลไก: การศึกษาได้สำรวจกลไกที่เป็นสาเหตุของผลกระทบเหล่านี้ โดยเผยให้เห็นว่าสารยับยั้ง PERK และ HSP90 เป็นวิถีหลักที่มีอิทธิพลต่อการย่อยสลายโปรตีนผ่านระบบยูบิควิติน-โปรตีเอโซม สารยับยั้งเหล่านี้จะปรับขั้นตอนต่างๆ ในกระบวนการย่อยสลายที่เกิดจากสารประกอบทางเคมี
นอกจากนี้ นักวิจัยยังได้ตรวจสอบว่าสารเสริม PROTAC สามารถเพิ่มประสิทธิภาพของสารย่อยสลายที่มีฤทธิ์ได้หรือไม่ SIM1 ซึ่งเป็น PROTAC แบบไตรวาเลนต์ที่พัฒนาขึ้นเมื่อเร็วๆ นี้ แสดงให้เห็นว่าสามารถกระตุ้นการก่อตัวของสารเชิงซ้อน BRD-PROTAC-CRL2VHL ได้อย่างมีประสิทธิภาพมากขึ้น และการย่อยสลาย BRD4 และ BRD2/3 ในเวลาต่อมา การรวม SIM1 เข้ากับ PDD หรือ GSK ส่งผลให้เซลล์ตายมีประสิทธิภาพมากกว่าการใช้ SIM1 เพียงอย่างเดียว
การศึกษายังพบว่าการยับยั้ง PARG สามารถย่อยสลายโปรตีนในตระกูล BRD ได้อย่างมีประสิทธิภาพไม่เพียงเท่านั้น แต่ยังรวมถึง CDK9 ด้วย ซึ่งบ่งชี้ถึงการประยุกต์ใช้การค้นพบเหล่านี้ในวงกว้างมากขึ้น
ผลกระทบในอนาคต: ผู้เขียนการศึกษาคาดการณ์ว่าการตรวจคัดกรองเพิ่มเติมจะระบุวิถีเซลล์เพิ่มเติมที่นำไปสู่ความเข้าใจเกี่ยวกับกลไกการย่อยสลายโปรตีนแบบกำหนดเป้าหมาย ข้อมูลเชิงลึกเหล่านี้อาจนำไปสู่การพัฒนากลยุทธ์การรักษาโรคต่างๆ ที่มีประสิทธิผลมากขึ้น
อ้างอิง: ยูกิ โมริ และคณะ เส้นทางการส่งสัญญาณจากภายในจะปรับการย่อยสลายโปรตีนเป้าหมาย การสื่อสารธรรมชาติ (2024) บทความเต็ม https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z
การศึกษาที่ก้าวหน้านี้เน้นย้ำถึงศักยภาพของ PROTAC ในการใช้งานด้านการรักษา และเน้นย้ำถึงความสำคัญของการทำความเข้าใจเส้นทางการส่งสัญญาณของเซลล์เพื่อเพิ่มประสิทธิภาพของการย่อยสลายโปรตีนแบบเป้าหมาย