ప్రోటాక్ యొక్క ప్రభావాన్ని మెరుగుపరుస్తుంది: ఒక సంచలనాత్మక అధ్యయనం

ప్రోటాక్‌లు (ప్రోటీయోలిసిస్ టార్గెటింగ్ చిమెరాస్) వంటి చిన్న మాలిక్యూల్ డిగ్రేడర్‌ల ఉపయోగం వ్యాధిని కలిగించే ప్రోటీన్‌ల వేగవంతమైన క్షీణతను ప్రేరేపించడం ద్వారా ఒక నవల చికిత్సా వ్యూహాన్ని సూచిస్తుంది. ఈ విధానం క్యాన్సర్‌తో సహా వివిధ వ్యాధుల చికిత్సకు మంచి కొత్త దిశను అందిస్తుంది.

ఈ రంగంలో గణనీయమైన పురోగతి ఇటీవల జూలై 2న నేచర్ కమ్యూనికేషన్స్ జర్నల్‌లో ప్రచురించబడింది. పరిశోధకుల బృందం నేతృత్వంలోని అధ్యయనం, PROTACలను ఉపయోగించి BRD4, BRD2/3 మరియు CDK9 వంటి కీలక ప్రోటీన్‌ల లక్ష్య క్షీణతను నియంత్రించే అనేక సెల్యులార్ సిగ్నలింగ్ మార్గాలను గుర్తించింది.

ఈ అంతర్గత మార్గాలు ప్రోటీన్ క్షీణతను ఎలా ప్రభావితం చేస్తాయో తెలుసుకోవడానికి, పరిశోధకులు MZ1, CRL2VHL-ఆధారిత BRD4 PROTAC సమక్షంలో లేదా లేకపోవడంతో BRD4 క్షీణతలో మార్పుల కోసం పరీక్షించారు. వివిధ అంతర్గత సెల్యులార్ మార్గాలు ఆకస్మికంగా BRD4- లక్ష్య క్షీణతను నిరోధించవచ్చని పరిశోధనలు సూచించాయి, వీటిని నిర్దిష్ట నిరోధకాల ద్వారా ప్రతిఘటించవచ్చు.

కీలక ఫలితాలు:పరిశోధకులు PDD00017273 (ఒక PARG ఇన్హిబిటర్), GSK2606414 (ఒక PERK ఇన్హిబిటర్) మరియు luminespib (ఒక HSP90 ఇన్హిబిటర్)తో సహా అనేక సమ్మేళనాలను క్షీణత పెంచేవారుగా ధృవీకరించారు. బహుళ అంతర్గత సెల్యులార్ మార్గాలు వివిధ దశల్లో ప్రోటీన్ క్షీణత ప్రభావాన్ని ప్రభావితం చేస్తాయని ఈ ఫలితాలు చూపిస్తున్నాయి.

HeLa కణాలలో, PDD ద్వారా PARG నిరోధం BRD4 మరియు BRD2/3 యొక్క లక్ష్య క్షీణతను గణనీయంగా పెంచుతుందని గమనించబడింది కానీ MEK1/2 లేదా ERα కాదు. PARG నిరోధం BRD4-MZ1-CRL2VHL టెర్నరీ కాంప్లెక్స్ మరియు K29/K48-లింక్డ్ సర్వవ్యాప్తి ఏర్పాటును ప్రోత్సహిస్తుందని, తద్వారా క్షీణత ప్రక్రియను సులభతరం చేస్తుందని తదుపరి విశ్లేషణ వెల్లడించింది. అదనంగా, సర్వవ్యాప్తి తర్వాత BRD4 క్షీణతను మెరుగుపరచడానికి HSP90 నిరోధం కనుగొనబడింది.

యాంత్రిక అంతర్దృష్టులు:PERK మరియు HSP90 నిరోధకాలు యుబిక్విటిన్-ప్రోటీసోమ్ వ్యవస్థ ద్వారా ప్రోటీన్ క్షీణతను ప్రభావితం చేసే ప్రాథమిక మార్గాలు అని వెల్లడిస్తూ, ఈ ప్రభావాలకు అంతర్లీనంగా ఉన్న విధానాలను అధ్యయనం అన్వేషించింది. ఈ నిరోధకాలు రసాయన సమ్మేళనాలచే ప్రేరేపించబడిన క్షీణత ప్రక్రియలో వివిధ దశలను మాడ్యులేట్ చేస్తాయి.

అంతేకాకుండా, PROTAC పెంచేవారు శక్తివంతమైన డిగ్రేడర్‌ల సామర్థ్యాన్ని పెంచగలరా అని పరిశోధకులు పరిశోధించారు. SIM1, ఇటీవలే అభివృద్ధి చేయబడిన ట్రివాలెంట్ PROTAC, BRD-PROTAC-CRL2VHL కాంప్లెక్స్ ఏర్పడటానికి మరియు BRD4 మరియు BRD2/3 యొక్క తదుపరి క్షీణతను మరింత సమర్థవంతంగా ప్రేరేపిస్తుందని చూపబడింది. SIM1ని PDD లేదా GSKతో కలపడం వలన SIM1ని మాత్రమే ఉపయోగించడం కంటే మరింత సమర్థవంతమైన సెల్ డెత్‌కు దారితీసింది.

PARG నిరోధం BRD కుటుంబ ప్రోటీన్‌లను మాత్రమే కాకుండా CDK9ని కూడా సమర్థవంతంగా క్షీణింపజేస్తుందని అధ్యయనం కనుగొంది, ఈ పరిశోధనల యొక్క విస్తృత అన్వయాన్ని సూచిస్తుంది.

భవిష్యత్ చిక్కులు:టార్గెటెడ్ ప్రోటీన్ డిగ్రేడేషన్ మెకానిజమ్‌లను అర్థం చేసుకోవడానికి దోహదపడే అదనపు సెల్యులార్ మార్గాలను తదుపరి స్క్రీనింగ్‌లు గుర్తిస్తాయని అధ్యయనం యొక్క రచయితలు భావిస్తున్నారు. ఈ అంతర్దృష్టులు అనేక రకాల వ్యాధుల కోసం మరింత ప్రభావవంతమైన చికిత్సా వ్యూహాల అభివృద్ధికి దారితీయవచ్చు.

సూచన:యుకీ మోరి మరియు ఇతరులు. అంతర్గత సిగ్నలింగ్ మార్గాలు లక్ష్య ప్రోటీన్ క్షీణతను మాడ్యులేట్ చేస్తాయి. నేచర్ కమ్యూనికేషన్స్ (2024). పూర్తి కథనం https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z

ఈ పురోగతి అధ్యయనం చికిత్సా అనువర్తనాల్లో PROTACల సామర్థ్యాన్ని నొక్కి చెబుతుంది మరియు లక్ష్యంగా చేసుకున్న ప్రోటీన్ క్షీణత యొక్క ప్రభావాన్ని మెరుగుపరచడానికి సెల్యులార్ సిగ్నలింగ్ మార్గాలను అర్థం చేసుకోవడం యొక్క ప్రాముఖ్యతను హైలైట్ చేస్తుంది.