புரோட்டாக்கின் செயல்திறனை மேம்படுத்துதல்: ஒரு அற்புதமான ஆய்வு

PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeras) போன்ற சிறிய மூலக்கூறு சிதைவுகளின் பயன்பாடு, நோயை உண்டாக்கும் புரதங்களின் விரைவான சிதைவைத் தூண்டுவதன் மூலம் ஒரு புதிய சிகிச்சை உத்தியைக் குறிக்கிறது. இந்த அணுகுமுறை புற்றுநோய் உட்பட பல்வேறு நோய்களுக்கான சிகிச்சைக்கு ஒரு நம்பிக்கைக்குரிய புதிய திசையை வழங்குகிறது.

இந்தத் துறையில் குறிப்பிடத்தக்க முன்னேற்றம் சமீபத்தில் ஜூலை 2 ஆம் தேதி நேச்சர் கம்யூனிகேஷன்ஸ் இதழில் வெளியிடப்பட்டது. ஆராய்ச்சியாளர்கள் குழு தலைமையிலான ஆய்வில், புரோட்டாக்களைப் பயன்படுத்தி BRD4, BRD2/3 மற்றும் CDK9 போன்ற முக்கிய புரதங்களின் இலக்கு சிதைவைக் கட்டுப்படுத்தும் பல செல்லுலார் சிக்னலிங் பாதைகளை அடையாளம் கண்டுள்ளது.

இந்த உள்ளார்ந்த பாதைகள் புரதச் சிதைவை எவ்வாறு பாதிக்கின்றன என்பதைத் தீர்மானிக்க, CRL2VHL-அடிப்படையிலான BRD4 PROTAC MZ1 இன் முன்னிலையில் அல்லது இல்லாத நிலையில் BRD4 சிதைவின் மாற்றங்களை ஆராய்ச்சியாளர்கள் திரையிட்டனர். பல்வேறு உள்ளார்ந்த செல்லுலார் பாதைகள் தன்னிச்சையாக BRD4-இலக்கு சிதைவைத் தடுக்கக்கூடும் என்று கண்டுபிடிப்புகள் சுட்டிக்காட்டுகின்றன, இது குறிப்பிட்ட தடுப்பான்களால் எதிர்க்கப்படலாம்.

முக்கிய கண்டுபிடிப்புகள்:PDD00017273 (ஒரு PARG இன்ஹிபிட்டர்), GSK2606414 (ஒரு PERK இன்ஹிபிட்டர்) மற்றும் லுமின்ஸ்பிப் (ஒரு HSP90 இன்ஹிபிட்டர்) உள்ளிட்ட பல சேர்மங்களை சிதைவு மேம்பாட்டாளர்களாக ஆராய்ச்சியாளர்கள் சரிபார்த்தனர். பல உள்ளார்ந்த செல்லுலார் பாதைகள் வெவ்வேறு படிகளில் புரதச் சிதைவின் செயல்திறனை பாதிக்கின்றன என்பதை இந்த முடிவுகள் நிரூபிக்கின்றன.

HeLa செல்களில், PDD ஆல் PARG தடுப்பானது BRD4 மற்றும் BRD2/3 ஆகியவற்றின் இலக்கு சிதைவை கணிசமாக மேம்படுத்த முடியும், ஆனால் MEK1/2 அல்லது ERα அல்ல. மேலும் பகுப்பாய்வில், PARG தடுப்பு BRD4-MZ1-CRL2VHL மும்முனை வளாகம் மற்றும் K29/K48-இணைக்கப்பட்ட எங்கும் பரவுவதை ஊக்குவிக்கிறது, இதனால் சீரழிவு செயல்முறையை எளிதாக்குகிறது. கூடுதலாக, HSP90 தடுப்பு BRD4 சிதைவை பிந்தைய எங்கும் பரவுவதை மேம்படுத்துவதாக கண்டறியப்பட்டது.

இயந்திரவியல் நுண்ணறிவு:இந்த விளைவுகளின் அடிப்படையிலான வழிமுறைகளை ஆய்வு ஆராய்ந்தது, PERK மற்றும் HSP90 தடுப்பான்கள் ubiquitin-proteasome அமைப்பு வழியாக புரதச் சிதைவை பாதிக்கும் முதன்மையான பாதைகள் என்பதை வெளிப்படுத்துகிறது. இந்த தடுப்பான்கள் வேதியியல் சேர்மங்களால் தூண்டப்படும் சிதைவு செயல்பாட்டில் வெவ்வேறு படிநிலைகளை மாற்றியமைக்கின்றன.

மேலும், புரோட்டாக் மேம்பாட்டாளர்கள் சக்திவாய்ந்த சிதைவுகளின் செயல்திறனை அதிகரிக்க முடியுமா என்று ஆராய்ச்சியாளர்கள் ஆய்வு செய்தனர். SIM1, சமீபத்தில் உருவாக்கப்பட்ட ட்ரைவலன்ட் புரோட்டாக், BRD-PROTAC-CRL2VHL வளாகத்தை உருவாக்குவதையும், BRD4 மற்றும் BRD2/3 இன் அடுத்தடுத்த சிதைவையும் மிகவும் திறம்பட தூண்டுவதாகக் காட்டப்பட்டது. SIM1 ஐ PDD அல்லது GSK உடன் இணைப்பது SIM1 ஐ மட்டும் பயன்படுத்துவதை விட திறமையான செல் இறப்பை ஏற்படுத்தியது.

PARG தடுப்பு BRD குடும்ப புரதங்களை மட்டுமல்ல, CDK9 ஐயும் திறம்பட சிதைக்கும் என்றும் ஆய்வில் கண்டறியப்பட்டுள்ளது, இது இந்த கண்டுபிடிப்புகளின் பரந்த பொருந்தக்கூடிய தன்மையை பரிந்துரைக்கிறது.

எதிர்கால தாக்கங்கள்:இலக்கு புரதச் சிதைவு வழிமுறைகளைப் புரிந்துகொள்வதற்கு பங்களிக்கும் கூடுதல் செல்லுலார் பாதைகளை மேலும் திரையிடல்கள் அடையாளம் காணும் என்று ஆய்வின் ஆசிரியர்கள் எதிர்பார்க்கின்றனர். இந்த நுண்ணறிவு பல்வேறு நோய்களுக்கான மிகவும் பயனுள்ள சிகிச்சை உத்திகளை உருவாக்க வழிவகுக்கும்.

குறிப்பு:யூகி மோரி மற்றும் பலர். உள்ளார்ந்த சமிக்ஞை பாதைகள் இலக்கு புரதச் சிதைவை மாற்றியமைக்கின்றன. நேச்சர் கம்யூனிகேஷன்ஸ் (2024). முழு கட்டுரை https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z

இந்த திருப்புமுனை ஆய்வு சிகிச்சைப் பயன்பாடுகளில் PROTAC களின் திறனை அடிக்கோடிட்டுக் காட்டுகிறது மற்றும் இலக்கு புரதச் சிதைவின் செயல்திறனை மேம்படுத்த செல்லுலார் சிக்னலிங் பாதைகளைப் புரிந்துகொள்வதன் முக்கியத்துவத்தை எடுத்துக்காட்டுகிறது.