Förbättra effektiviteten av PROTAC: En banbrytande studie
Användningen av nedbrytare av små molekyler, såsom PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeras), representerar en ny terapeutisk strategi genom att inducera den snabba nedbrytningen av sjukdomsframkallande proteiner. Detta tillvägagångssätt erbjuder en lovande ny riktning för behandling av olika sjukdomar, inklusive cancer.
Ett betydande framsteg inom detta område publicerades nyligen i tidskriften Nature Communications den 2 juli. Studien, ledd av ett team av forskare, identifierade flera cellulära signalvägar som reglerar den riktade nedbrytningen av nyckelproteiner som BRD4, BRD2/3 och CDK9 med hjälp av PROTAC.
För att bestämma hur dessa inneboende vägar påverkar proteinnedbrytning, screenade forskarna för förändringar i BRD4-nedbrytning i närvaro eller frånvaro av MZ1, en CRL2VHL-baserad BRD4 PROTAC. Fynden indikerade att olika inneboende cellulära vägar spontant kan hämma BRD4-riktad nedbrytning, vilket kan motverkas av specifika inhibitorer.
Viktiga resultat:Forskarna validerade flera föreningar som nedbrytningsförstärkare, inklusive PDD00017273 (en PARG-hämmare), GSK2606414 (en PERK-hämmare) och luminespib (en HSP90-hämmare). Dessa resultat visar att flera inneboende cellulära vägar påverkar effektiviteten av proteinnedbrytning i olika steg.
I HeLa-celler observerades det att PARG-hämning av PDD signifikant kunde förbättra den riktade nedbrytningen av BRD4 och BRD2/3 men inte av MEK1/2 eller ERα. Ytterligare analys avslöjade att PARG-hämning främjar bildandet av det ternära komplexet BRD4-MZ1-CRL2VHL och K29/K48-kopplad ubiquitination, vilket underlättar nedbrytningsprocessen. Dessutom visade sig HSP90-hämning öka BRD4-nedbrytningen efter ubikvitinering.
Mekanistiska insikter:Studien undersökte mekanismerna bakom dessa effekter och avslöjade att PERK- och HSP90-hämmare är primära vägar som påverkar proteinnedbrytning via ubiquitin-proteasomsystemet. Dessa inhibitorer modulerar olika steg i nedbrytningsprocessen som induceras av kemiska föreningar.
Dessutom undersökte forskarna om PROTAC-förstärkare kunde öka effektiviteten hos potenta nedbrytare. SIM1, en nyligen utvecklad trivalent PROTAC, visade sig mer effektivt inducera bildningen av BRD-PROTAC-CRL2VHL-komplexet och efterföljande nedbrytning av BRD4 och BRD2/3. Att kombinera SIM1 med PDD eller GSK resulterade i mer effektiv celldöd än att använda SIM1 enbart.
Studien fann också att PARG-hämning effektivt kunde bryta ned inte bara proteinerna i BRD-familjen utan även CDK9, vilket tyder på en bredare tillämpbarhet av dessa fynd.
Framtida konsekvenser:Författarna till studien förväntar sig att ytterligare screeningar kommer att identifiera ytterligare cellulära vägar som bidrar till förståelsen av riktade proteinnedbrytningsmekanismer. Dessa insikter kan leda till utvecklingen av mer effektiva terapeutiska strategier för en rad sjukdomar.
Hänvisning:Yuki Mori et al. Inbyggda signalvägar modulerar riktad proteinnedbrytning. Nature Communications (2024). hela artikeln https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z
Denna genombrottsstudie understryker potentialen hos PROTAC i terapeutiska tillämpningar och belyser vikten av att förstå cellulära signalvägar för att förbättra effektiviteten av riktad proteinnedbrytning.