Banbrytande framsteg inom naturliga mördarceller (NK) under 50 år
Sedan de första rapporterna om lymfocyter som uppvisade "icke-specifik" dödande av tumörceller 1973, har förståelsen och betydelsen av Natural Killer (NK) celler utvecklats oerhört. 1975 myntade Rolf Kiessling och kollegor vid Karolinska Institutet termen "Natural Killer"-celler, vilket belyser deras unika förmåga att spontant attackera tumörceller utan föregående sensibilisering.
Under de kommande femtio åren har ett stort antal laboratorier över hela världen studerat NK-celler in vitro för att belysa deras roll i värdens försvar mot tumörer och mikrobiella patogener, såväl som deras reglerande funktioner inom immunsystemet.
NK-celler: banbrytande medfödda lymfocyter
NK-celler, de första karaktäriserade medlemmarna av den medfödda lymfocytfamiljen, försvarar sig mot tumörer och patogener genom direkt cytotoxisk aktivitet och utsöndring av cytokiner och kemokiner. Ursprungligen kallad "nollceller" på grund av frånvaron av identifierande markörer, har framsteg inom encellig RNA-sekvensering, flödescytometri och masspektrometri möjliggjort detaljerad klassificering av NK-cellsubtyper.
Det första decenniet (1973-1982): Upptäcka icke-specifik cytotoxicitet
I slutet av 1960-talet och början av 1970-talet utvecklades enkla in vitro-analyser för att mäta cellförmedlad cytotoxicitet. 1974 visade Herberman och kollegor att perifera blodlymfocyter från friska individer kunde döda olika humana lymfomceller. Kiessling, Klein och Wigzell beskrev vidare den spontana lysen av tumörceller av lymfocyter från icke-tumörbärande möss, och kallade denna aktivitet "naturligt dödande".
Det andra decenniet (1983-1992): Fenotypisk karaktärisering och viralt försvar
Under 1980-talet flyttades fokus till den fenotypiska karaktäriseringen av NK-celler, vilket ledde till identifieringen av subpopulationer med distinkta funktioner. År 1983 hade forskare identifierat funktionellt olika undergrupper av mänskliga NK-celler. Ytterligare studier framhävde NK-cellers avgörande roll i försvaret mot herpesvirus, exemplifierat av en patient med svåra herpesvirusinfektioner på grund av en genetisk NK-cellsbrist.
Det tredje årtiondet (1993-2002): Att förstå receptorer och ligander
Betydande framsteg under 1990-talet och början av 2000-talet ledde till identifiering och kloning av NK-cellreceptorer och deras ligander. Upptäckter som NKG2D-receptorn och dess stressinducerade ligander etablerade en grund för att förstå NK-cellers "förändrade själv"-igenkänningsmekanismer.
Det fjärde decenniet (2003-2012): NK-cellminne och licensiering
I motsats till traditionella åsikter visade studier på 2000-talet att NK-celler kunde uppvisa minnesliknande svar. Forskare visade att NK-celler kunde förmedla antigenspecifika svar och utveckla en form av "minne" som liknar adaptiva immunceller. Dessutom uppstod konceptet med "licensiering" av NK-celler, som förklarar hur interaktioner med själv-MHC-molekyler kan förbättra NK-cells känslighet.
Det femte decenniet (2013-nutid): kliniska tillämpningar och mångfald
Under det senaste decenniet har tekniska framsteg drivit forskningen på NK-celler. Masscytometri och encellig RNA-sekvensering avslöjade omfattande fenotypisk mångfald bland NK-celler. Kliniskt har NK-celler visat sig lovande vid behandling av hematologiska maligniteter, vilket framgår av den framgångsrika tillämpningen av CD19 CAR-NK-celler hos lymfompatienter 2020.
Framtidsutsikter: obesvarade frågor och nya horisonter
När forskningen fortsätter återstår flera spännande frågor. Hur förvärvar NK-celler antigenspecifikt minne? Kan NK-celler utnyttjas för att kontrollera autoimmuna sjukdomar? Hur kan vi övervinna utmaningarna från tumörens mikromiljö för att aktivera NK-celler effektivt? De kommande femtio åren lovar spännande och oväntade upptäckter inom NK-cellbiologi, som erbjuder nya terapeutiska strategier för cancer och infektionssjukdomar.