Ningkatkeun Éféktivitas PROTAC: Hiji Studi Groundbreaking
Pamakéan degradasi molekul leutik, sapertos PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeras), ngagambarkeun strategi terapi novél ku nyababkeun degradasi gancang protéin anu nyababkeun panyakit. Pendekatan ieu nawiskeun arah anyar anu ngajangjikeun pikeun pengobatan sagala rupa panyakit, kalebet kanker.
Kamajuan anu signifikan dina widang ieu nembe diterbitkeun dina jurnal Nature Communications on July 2nd. Panalitian, dipimpin ku tim peneliti, ngaidentipikasi sababaraha jalur sinyal sélulér anu ngatur degradasi target protéin sapertos BRD4, BRD2 / 3, sareng CDK9 nganggo PROTACs.
Pikeun nangtoskeun kumaha jalur intrinsik ieu mangaruhan degradasi protéin, panaliti nyiar parobahan dina degradasi BRD4 ku ayana atanapi henteuna MZ1, BRD4 PROTAC basis CRL2VHL. Papanggihan nunjukkeun yén rupa-rupa jalur sélular intrinsik sacara spontan tiasa ngahambat degradasi anu ditargetkeun BRD4, anu tiasa dilawan ku sambetan khusus.
Papanggihan konci:Para panalungtik disahkeun sababaraha sanyawa salaku enhancers degradasi, kaasup PDD00017273 (a inhibitor PARG), GSK2606414 (a inhibitor PERK), sarta luminespib (hiji inhibitor HSP90). Hasil ieu nunjukkeun yén sababaraha jalur sélular intrinsik mangaruhan efektivitas degradasi protéin dina léngkah anu béda.
Dina sél HeLa, éta katalungtik yén inhibisi PARG ku PDD sacara signifikan tiasa ningkatkeun degradasi sasaran BRD4 sareng BRD2 / 3 tapi sanés MEK1 / 2 atanapi ERα. Analisis salajengna ngungkabkeun yén inhibisi PARG ngamajukeun formasi kompleks ternary BRD4-MZ1-CRL2VHL sareng ubiquitination anu aya hubunganana K29 / K48, ku kituna ngagampangkeun prosés degradasi. Salaku tambahan, inhibisi HSP90 kapanggih pikeun ningkatkeun degradasi BRD4 pasca-ubiquitination.
Wawasan mékanis:Panaliti ngajalajah mékanisme anu aya dina pangaruh ieu, ngungkabkeun yén inhibitor PERK sareng HSP90 mangrupikeun jalur primér anu mangaruhan degradasi protéin ngalangkungan sistem ubiquitin-proteasome. Inhibitor ieu ngamodulasi léngkah-léngkah anu béda dina prosés degradasi anu disababkeun ku sanyawa kimia.
Leuwih ti éta, panalungtik nalungtik naha enhancers PROTAC bisa naekeun efisiensi degraders potent. SIM1, PROTAC trivalent anu nembé dikembangkeun, ditingalikeun langkung efektif ngainduksi formasi kompleks BRD-PROTAC-CRL2VHL sareng degradasi BRD4 sareng BRD2/3. Ngagabungkeun SIM1 sareng PDD atanapi GSK nyababkeun maot sél anu langkung éfisién tibatan nganggo SIM1 nyalira.
Panaliti ogé mendakan yén inhibisi PARG sacara épéktip henteu ngan ukur protéin kulawarga BRD tapi ogé CDK9, nunjukkeun panerapan anu langkung lega tina papanggihan ieu.
Implikasi kahareup:Nu nulis ulikan antisipasi yén screenings salajengna bakal nangtukeun jalur sélular tambahan nu nyumbang kana pamahaman mékanisme degradasi protéin sasaran. Wawasan ieu tiasa nyababkeun ngembangkeun strategi terapi anu langkung efektif pikeun sajumlah panyakit.
Rujukan:Yuki Mori et al. Jalur signalling intrinsik modulate degradasi protéin sasaran. Komunikasi Alam (2024). artikel lengkep https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z
Ulikan terobosan ieu negeskeun poténsi PROTAC dina aplikasi terapi sareng nyorot pentingna ngartos jalur sinyal sélular pikeun ningkatkeun efektivitas degradasi protéin anu dituju.