Rritja e efektivitetit të PROTAC: Një studim themelor
Përdorimi i degraduesve të molekulave të vogla, të tilla si PROTACs (Proteolysis Targeting Chimeras), përfaqëson një strategji të re terapeutike duke nxitur degradimin e shpejtë të proteinave që shkaktojnë sëmundje. Kjo qasje ofron një drejtim të ri premtues për trajtimin e sëmundjeve të ndryshme, përfshirë kancerin.
Një përparim i rëndësishëm në këtë fushë u botua së fundmi në revistën Nature Communications më 2 korrik. Studimi, i udhëhequr nga një ekip studiuesish, identifikoi disa rrugë sinjalizuese qelizore që rregullojnë degradimin e synuar të proteinave kryesore si BRD4, BRD2/3 dhe CDK9 duke përdorur PROTACs.
Për të përcaktuar se si këto rrugë të brendshme ndikojnë në degradimin e proteinave, studiuesit ekzaminuan për ndryshime në degradimin e BRD4 në prani ose mungesë të MZ1, një BRD4 PROTAC i bazuar në CRL2VHL. Gjetjet treguan se rrugë të ndryshme qelizore të brendshme mund të pengojnë spontanisht degradimin e synuar të BRD4, i cili mund të kundërveprohet nga frenuesit specifikë.
Gjetjet kryesore:Studiuesit vërtetuan disa përbërës si përmirësues të degradimit, duke përfshirë PDD00017273 (një frenues PARG), GSK2606414 (një frenues PERK) dhe luminespib (një frenues HSP90). Këto rezultate tregojnë se rrugët e shumta qelizore të brendshme ndikojnë në efektivitetin e degradimit të proteinave në hapa të ndryshëm.
Në qelizat HeLa, u vu re se frenimi i PARG nga PDD mund të rrisë ndjeshëm degradimin e synuar të BRD4 dhe BRD2/3, por jo të MEK1/2 ose ERα. Analiza e mëtejshme zbuloi se frenimi i PARG promovon formimin e kompleksit tresh BRD4-MZ1-CRL2VHL dhe ubiquitinimit të lidhur me K29/K48, duke lehtësuar kështu procesin e degradimit. Për më tepër, u zbulua se frenimi i HSP90 rrit degradimin e BRD4 pas ubiquitinimit.
Vështrime mekanike:Studimi eksploroi mekanizmat që qëndrojnë në themel të këtyre efekteve, duke zbuluar se frenuesit PERK dhe HSP90 janë rrugët kryesore që ndikojnë në degradimin e proteinave nëpërmjet sistemit ubiquitin-proteazomë. Këta frenues modulojnë hapa të ndryshëm në procesin e degradimit të shkaktuar nga komponimet kimike.
Për më tepër, studiuesit hetuan nëse përmirësuesit PROTAC mund të rrisin efikasitetin e degraduesve të fuqishëm. SIM1, një PROTAC trivalent i zhvilluar së fundmi, u tregua se nxit në mënyrë më efektive formimin e kompleksit BRD-PROTAC-CRL2VHL dhe degradimin pasues të BRD4 dhe BRD2/3. Kombinimi i SIM1 me PDD ose GSK rezultoi në vdekje më efikase të qelizave sesa përdorimi i vetëm SIM1.
Studimi zbuloi gjithashtu se frenimi i PARG mund të degradojë në mënyrë efektive jo vetëm proteinat e familjes BRD, por edhe CDK9, duke sugjeruar një zbatueshmëri më të gjerë të këtyre gjetjeve.
Implikimet e ardhshme:Autorët e studimit parashikojnë që ekzaminimet e mëtejshme do të identifikojnë rrugë shtesë qelizore që kontribuojnë në kuptimin e mekanizmave të degradimit të proteinave të synuara. Këto njohuri mund të çojnë në zhvillimin e strategjive terapeutike më efektive për një sërë sëmundjesh.
Referenca:Yuki Mori etj. Rrugët e brendshme të sinjalizimit modulojnë degradimin e synuar të proteinave. Nature Communications (2024). artikulli i plotë https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z
Ky studim zbulues nënvizon potencialin e PROTAC-ve në aplikimet terapeutike dhe thekson rëndësinë e të kuptuarit të rrugëve të sinjalizimit qelizor për të rritur efektivitetin e degradimit të synuar të proteinave.