Fa'aleleia le Lelei ole PROTAC: Su'esu'ega Su'eina

O le faʻaogaina o mea laiti mole faʻaleagaina, e pei ole PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeras), o loʻo faʻatusalia ai se togafiti faʻafomaʻi fou e ala i le faʻaosoosoina o le vave faʻaleagaina o faʻamaʻi faʻamaʻi. O lenei auala e ofoina atu ai se taʻiala fou manuia mo togafitiga o faʻamaʻi eseese, e aofia ai le kanesa.

O se alualu i luma taua i lenei matata na lomia talu ai nei i le tusi talaaga Natura Fesootaiga i le aso 2 o Iulai. O le suʻesuʻega, na taʻitaʻia e se vaega o tagata suʻesuʻe, na faʻaalia ai le tele o auala faʻailoga e faʻatonutonu ai le faʻaleagaina o le faʻaleagaina o polotini autu e pei ole BRD4, BRD2/3, ma le CDK9 faʻaaogaina PROTACs.

Ina ia iloa pe faʻafefea ona aʻafia le faʻaleagaina o palatini i nei auala, na suʻesuʻe e le au suʻesuʻe suiga i le faʻaleagaina o le BRD4 i le i ai poʻo le leai o le MZ1, o le CRL2VHL-based BRD4 PROTAC. O suʻesuʻega na faʻaalia ai o le tele o auala telefoni feaveaʻi e mafai ona taofia faʻafuaseʻi le faʻaleagaina o le BRD4, lea e mafai ona faʻafefeina e ni tagata faʻapitoa.

Sailiga Autu:Na faʻamaonia e le au suʻesuʻe le tele o mea faʻapipiʻi e faʻaleleia ai le faʻaleagaina, e aofia ai le PDD00017273 (se inhibitor PARG), GSK2606414 (se inhibitor PERK), ma le luminespib (se inhibitor HSP90). O nei fa'ai'uga ua fa'aalia ai o le tele o auala feavea'i e a'afia ai le aoga o le fa'aleagaina o polotini i laasaga eseese.

I totonu o sela HeLa, na matauina o le faʻasaina o le PARG e le PDD e mafai ona faʻaleleia atili ai le faʻaleagaina o le BRD4 ma le BRD2 / 3 ae le o le MEK1 / 2 poʻo le ERα. O isi suʻesuʻega na faʻaalia ai o le faʻasaina o le PARG e faʻamalosia ai le faʻavaeina o le BRD4-MZ1-CRL2VHL faʻalavelave faʻalavelave ma le K29 / K48 e fesoʻotaʻi ma le ubiquitination, ma faʻafaigofie ai le faʻaleagaina. E le gata i lea, na maua le faʻalavelave HSP90 e faʻaleleia atili ai le faʻaleagaina o le BRD4 post-ubiquitination.

Malamalamaga Mechanistic:O le suʻesuʻega na suʻesuʻeina auala o loʻo faʻavaeina ai nei aʻafiaga, faʻaalia o PERK ma HSP90 inhibitors o auala muamua ia e aʻafia ai le faʻaleagaina o le palatini e ala i le ubiquitin-proteasome system. O nei inhibitors e fa'aogaina laasaga eseese i le fa'aleagaina o mea e fa'aosoina e vaila'au.

E le gata i lea, na suʻesuʻe e le au suʻesuʻe pe mafai e le faʻaleleia o le PROTAC ona faʻamalosia le lelei o mea faʻaleagaina. SIM1, o se PROTAC trivalent talu ai nei, na faʻaalia e sili atu ona faʻamalosia le faʻavaeina o le BRD-PROTAC-CRL2VHL faʻalavelave ma le faʻaleagaina mulimuli ane o BRD4 ma BRD2 / 3. O le tuʻufaʻatasia o le SIM1 ma le PDD poʻo le GSK na mafua ai ona sili atu le lelei o le maliu nai lo le faʻaaogaina o le SIM1 naʻo.

Na maua foi e le suʻesuʻega o le faʻasaina o le PARG e mafai ona faʻaleagaina lelei e le gata o le BRD aiga protein ae faʻapea foʻi ma le CDK9, e faʻaalia ai le faʻaogaina lautele o nei suʻesuʻega.

Aafiaga i le Lumanai:O le au tusitala o le suʻesuʻega o loʻo faʻamoemoeina o isi suʻesuʻega o le a iloa ai isi auala feaveaʻi e fesoasoani i le malamalama i faiga faʻaleagaina o le protein. O nei fa'amatalaga e mafai ona ta'ita'i atu ai i le atina'eina o ta'iala sili atu ona lelei mo togafitiga mo le tele o fa'ama'i.

Fa'asinomaga:Yuki Mori et al. O ala fa'ailoga fa'apitoa e fa'afetaui ai le fa'aleagaina o porotini. Fesootaiga Natura (2024). le tusiga atoa https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z

O lenei su'esu'ega mata'utia o lo'o fa'amamafaina ai le gafatia o PROTACs i fa'aoga togafitiga ma fa'amamafaina ai le taua o le malamalama i ala fa'ailoga telefoni feavea'i e fa'aleleia ai le aoga o le fa'aleagaina o le porotini.