Difúzny veľkobunkový B-lymfóm (DLBCL), subtyp nezárodočného centra, zahŕňajúci nosovú dutinu a dutiny-02

V marci 2021 sa u 52-ročného pacienta zo severovýchodnej Číny objavila nosová hmota objavená počas bežnej kontroly. Pociťoval príznaky upchatého nosa, bolesti hlavy, rozmazané videnie a nočné potenie, bez horúčky a chudnutia.

Počiatočné vyšetrenia odhalili rozsiahlu hmotu mäkkého tkaniva zahŕňajúcu pravú nosovú dutinu a dutiny, ktorá na MRI ovplyvňuje kritické štruktúry, ako je orbita, predná spodina lebky, sfénoidný sínus a ľavý etmoidný sínus. Patologické vyšetrenie pravého maxilárneho sínusu naznačilo difúzny veľkobunkový B-lymfóm (DLBCL), subtyp negerminálneho centra.

Imunohistochémia (IHC) indikovala vysokú invazívnosť s dvojitou expresiou Ki-67 (90 %+), CD20 (+), c-Myc (>80 %+), Bcl-2 (>90 %), Bcl-6 (+) CD10 (-), Muml (+), CD79a (+), CD30 (-) a CyclinD1 (-), bez detegovateľnej malej RNA (EBER) kódovanej vírusom Epstein-Barrovej.

Fluorescenčná in situ hybridizácia (FISH) detegovala Bcl-6 a c-myc translokácie, ale žiadnu Bcl-2 génovú translokáciu. Sekvenovanie novej generácie (NGS) potvrdilo mutácie v génoch MYD88, CD79B, IGH-MYC, BAP1 a TP53, čo naznačuje B-bunkový lymfóm vysokého stupňa s translokáciami MYC a BCL2 a/alebo BCL6.

Počítačová tomografia s pozitrónovou emisnou tomografiou (PET-CT) zobrazila nepravidelné masy mäkkých tkanív v pravej nosovej dutine a hornom sínuse, veľkosti približne 6,3 x 3,8 cm, s nezreteľnými okrajmi. Lézia sa rozprestierala smerom nahor do pravého etmoidálneho sínusu, smerom von k mediálnej stene očnice a intraorbitálnej oblasti a dozadu k sfénoidnému sínusu a spodine lebky. Lézia vykazovala zvýšené vychytávanie fluórdeoxyglukózy (FDG) s SUVmax 20. Zhrubnutie sliznice bolo zaznamenané v ľavom etmoideu a hornom sínuse, s normálnym metabolizmom FDG.

Pacient predtým podstúpil R2-CHOP, R-ESHAP, BEAM+ASCT a lokálnu rádioterapiu, pričom bola pozorovaná progresia ochorenia. V dôsledku rezistencie na chemoterapiu a rozsiahleho postihnutia viacerých orgánov (vrátane pľúc, pečene, sleziny a kostí) bola pacientovi diagnostikovaná primárna refraktérna DLBCL. Ochorenie rýchlo progredovalo s vysokou invazívnosťou, zvýšenými hladinami LDH, modifikovaným skóre medzinárodného prognostického indexu (NCCN-IPI) 5, mutáciou TP53 a podtypom MCD, pričom došlo k relapsu do 6 mesiacov po autológnej transplantácii.

Po premosťovacej terapii pacient krátko dostal steroidnú liečbu so slabou odpoveďou. Neskoršia liečba zahŕňala CD79 monoklonálne protilátky kombinované s bendamustínom a mechloretamín hydrochloridom, čo viedlo k významnému zníženiu hladín LDH a viditeľnému zmenšeniu nádoru.

Po úspešnej príprave terapie CAR-T pacient podstúpil lymfocytovú depléciu (lymfodepléciu) chemoterapiu FC režimom, pričom dosiahol zamýšľaný lymfocytový klírens a následne ťažkú ​​leukopéniu. Tri dni pred infúziou CAR-T sa však u pacienta vyvinula horúčka, pásový opar v bedrovej oblasti a zvýšené hladiny laktátdehydrogenázy (LDH) v sére až na 25,74 ng/ml, čo poukazuje na možnú nežiaducu udalosť aktívnej infekcie zmiešaného typu (AE ). Vzhľadom na zvýšené riziko infúzie CAR-T v dôsledku aktívnej infekcie, ktorá môže viesť k smrteľným následkom, pacient dostával širokospektrálne antibiotiká pokrývajúce rôzne patogény.

Po infúzii CAR-T sa u pacienta v deň infúzie rozvinula vysoká horúčka, ktorá na tretí deň progredovala do dyspnoe, hemoptýzy a zhoršenia pľúcnych symptómov. CT angiografia pľúcnych žíl na piaty deň odhalila rozptýlené zákalové opacity a intersticiálne zmeny, čo potvrdilo pľúcne krvácanie. Napriek počiatočnému vyhýbaniu sa steroidom kvôli potenciálnej supresii CAR-T a podpornej liečbe zameranej na protiinfekčnú liečbu, stav pacienta vykazoval obmedzené zlepšenie.

Na siedmy deň sa v periférnej krvi zistilo významné rozšírenie počtu kópií génu CAR, čo si vyžiadalo úpravu liečby nízkou dávkou metylprednizolónu (40 mg – 80 mg). O päť dní neskôr sa bilaterálne chvenie pľúc znížilo a symptómy hemoptýzy boli výrazne kontrolované.

Na ôsmy deň preukázala terapia CAR-T pozoruhodnú účinnosť. Len za jeden mesiac liečby CAR-T pacient dosiahol úplnú remisiu (CR). Následné vyšetrenia do júla 2023 potvrdili, že pacient zostal v CR, čo naznačuje hlbokú odpoveď na terapiu CAR-T a potenciál na vyliečenie.