ප්‍රොටැක් වල සඵලතාවය වැඩි දියුණු කිරීම: පෙරළිකාර අධ්‍යයනයක්
PROTACs (PROteolysis TArgeting chimeras) වැනි කුඩා අණු පරිහානිය භාවිතා කිරීම, රෝග ඇති කරන ප්‍රෝටීනවල සීඝ්‍ර පරිහානිය ඇති කිරීම මගින් නව චිකිත්සක උපාය මාර්ගයක් නියෝජනය කරයි. මෙම ප්රවේශය පිළිකා ඇතුළු විවිධ රෝග සඳහා ප්රතිකාර කිරීම සඳහා නව දිශාවක් ලබා දෙයි.
මෙම ක්ෂේත්‍රයේ සැලකිය යුතු ප්‍රගතියක් මෑතකදී ජූලි 2 වන දින Nature Communications සඟරාවේ ප්‍රකාශයට පත් කරන ලදී. පර්යේෂකයන් කණ්ඩායමක් විසින් මෙහෙයවන ලද අධ්‍යයනයෙන්, PROTAC භාවිතා කරමින් BRD4, BRD2/3 සහ CDK9 වැනි ප්රධාන ප්‍රෝටීන වල ඉලක්කගත පිරිහීම නියාමනය කරන සෛලීය සංඥා මාර්ග කිහිපයක් හඳුනා ගන්නා ලදී.
මෙම නෛසර්ගික මාර්ග ප්‍රෝටීන් පිරිහීමට බලපාන ආකාරය තීරණය කිරීම සඳහා, පර්යේෂකයන් විසින් CRL2VHL මත පදනම් වූ BRD4 PROTAC එකක් වන MZ1 තිබීම හෝ නොමැති වීම තුළ BRD4 පිරිහීමේ වෙනස්කම් සඳහා පරීක්ෂා කරන ලදී. සොයාගැනීම්වලින් පෙන්නුම් කළේ විවිධ ආවේණික සෛලීය මාර්ග ස්වයංසිද්ධව BRD4-ඉලක්කගත පිරිහීම වළක්වන අතර එය විශේෂිත නිෂේධක මගින් ප්‍රතික්‍රියා කළ හැකි බවයි.
ප්රධාන සොයාගැනීම්:පර්යේෂකයන් PDD00017273 (PARG inhibitor), GSK2606414 (PERK inhibitor) සහ luminespib (HSP90 inhibitor) ඇතුළු සංයෝග කිහිපයක් පිරිහීමේ වර්ධක ලෙස වලංගු කර ඇත. මෙම ප්‍රතිඵල පෙන්නුම් කරන්නේ බහු ආවේණික සෛලීය මාර්ග විවිධ පියවරයන්හිදී ප්‍රෝටීන් ක්ෂය වීමේ සඵලතාවයට බලපාන බවයි.
HeLa සෛල තුළ, PDD මගින් PARG නිෂේධනය BRD4 සහ BRD2/3 හි ඉලක්කගත පිරිහීම සැලකිය යුතු ලෙස වැඩි දියුණු කළ හැකි නමුත් MEK1/2 හෝ ERα නොවන බව නිරීක්ෂණය විය. PARG නිෂේධනය BRD4-MZ1-CRL2VHL ත්‍රිත්ව සංකීර්ණය සහ K29/K48 සම්බන්ධිත සර්ව ව්‍යාප්තිය ගොඩනැගීමට ප්‍රවර්ධනය කරන බව වැඩිදුර විශ්ලේෂණවලින් හෙළි විය. මීට අමතරව, HSP90 නිෂේධනය BRD4 හායනය පශ්චාත් සර්ව ව්‍යාප්තිය වැඩි දියුණු කරන බව සොයා ගන්නා ලදී.
යාන්ත්රික තීක්ෂ්ණ බුද්ධිය:PERK සහ HSP90 inhibitors ubiquitin-proteasome පද්ධතිය හරහා ප්‍රෝටීන් පරිහානියට බලපාන ප්‍රාථමික මාර්ග බව හෙළි කරමින්, මෙම බලපෑම්වලට යටින් පවතින යාන්ත්‍රණයන් අධ්‍යයනයෙන් ගවේෂණය කරන ලදී. මෙම නිෂේධක රසායනික සංයෝග මගින් ඇතිවන දිරාපත්වීමේ ක්‍රියාවලියේ විවිධ පියවරයන් වෙනස් කරයි.
එපමනක් නොව, පර්යේෂකයන් විසින් PROTAC වර්ධක මගින් ප්‍රබල පරිහානියේ කාර්යක්ෂමතාව ඉහළ නැංවිය හැකිද යන්න විමර්ශනය කරන ලදී. SIM1, මෑතකදී දියුණු කරන ලද ත්‍රිසංයුජ PROTAC, BRD-PROTAC-CRL2VHL සංකීර්ණය ගොඩනැගීමට සහ පසුව BRD4 සහ BRD2/3 ක්ෂය වීම වඩාත් ඵලදායී ලෙස ප්‍රේරණය කරන බව පෙන්වා දී ඇත. SIM1 PDD හෝ GSK සමඟ ඒකාබද්ධ කිරීම SIM1 පමණක් භාවිතා කිරීමට වඩා කාර්යක්ෂම සෛල මරණයට හේතු විය.
PARG නිෂේධනය මගින් BRD පවුලේ ප්‍රෝටීන පමණක් නොව CDK9 ද ඵලදායී ලෙස පිරිහීමට ලක්විය හැකි බව අධ්‍යයනයෙන් සොයාගෙන ඇති අතර, මෙම සොයාගැනීම්වල පුළුල් අදාළත්වයක් යෝජනා කරයි.
අනාගත ඇඟවුම්:අධ්‍යයනයේ කතුවරුන් අපේක්ෂා කරන්නේ තවදුරටත් තිරගත කිරීම් මගින් ඉලක්කගත ප්‍රෝටීන් පිරිහීමේ යාන්ත්‍රණයන් අවබෝධ කර ගැනීමට දායක වන අතිරේක සෛලීය මාර්ග හඳුනාගනු ඇති බවයි. මෙම තීක්ෂ්ණ බුද්ධිය රෝග ගණනාවක් සඳහා වඩාත් ඵලදායී චිකිත්සක උපාය මාර්ග වර්ධනය කිරීමට හේතු විය හැක.
යොමුව:යුකී මෝරි සහ අල්. ආවේණික සංඥා මාර්ග ඉලක්කගත ප්‍රෝටීන් පිරිහීම මොඩියුලේට් කරයි. Nature Communications (2024). සම්පූර්ණ ලිපිය https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z
මෙම ප්‍රගතිශීලී අධ්‍යයනය මගින් ප්රතිකාර යෙදුම්වල PROTAC වල විභවය අවධාරනය කරන අතර ඉලක්කගත ප්‍රෝටීන් පිරිහීමේ සඵලතාවය වැඩි දියුණු කිරීම සඳහා සෛලීය සංඥා මාර්ග අවබෝධ කර ගැනීමේ වැදගත්කම ඉස්මතු කරයි.