Прорывные достижения в области естественных клеток-киллеров (NK) за 50 лет
Со времени первых сообщений о «неспецифическом» уничтожении опухолевых клеток лимфоцитами в 1973 году понимание и значение естественных клеток-киллеров (NK) значительно изменились. В 1975 году Рольф Кисслинг и его коллеги из Каролинского института ввели термин «клетки-естественные киллеры», подчеркнув их уникальную способность спонтанно атаковать опухолевые клетки без предварительной сенсибилизации.
В течение следующих пятидесяти лет многочисленные лаборатории по всему миру тщательно изучали NK-клетки in vitro, чтобы выяснить их роль в защите организма от опухолей и микробных патогенов, а также их регуляторные функции в иммунной системе.
NK-клетки: новаторские врожденные лимфоциты
NK-клетки, первые охарактеризованные члены семейства врожденных лимфоцитов, защищают от опухолей и патогенов посредством прямой цитотоксической активности и секреции цитокинов и хемокинов. Первоначально называемые «нулевыми клетками» из-за отсутствия идентифицирующих маркеров, достижения в секвенировании одноклеточной РНК, проточной цитометрии и масс-спектрометрии позволили детально классифицировать подтипы NK-клеток.
Первое десятилетие (1973-1982): открытие неспецифической цитотоксичности
В конце 1960-х и начале 1970-х годов были разработаны простые анализы in vitro для измерения клеточно-опосредованной цитотоксичности. В 1974 году Герберман и его коллеги продемонстрировали, что лимфоциты периферической крови здоровых людей могут убивать различные клетки лимфомы человека. Кисслинг, Кляйн и Вигцелл далее описали спонтанный лизис опухолевых клеток лимфоцитами мышей, не несущих опухоли, назвав эту активность «естественным уничтожением».
Второе десятилетие (1983–1992 гг.): Фенотипическая характеристика и вирусная защита.
В 1980-х годах фокус сместился на фенотипическую характеристику NK-клеток, что привело к идентификации субпопуляций с различными функциями. К 1983 году ученые идентифицировали функционально различные субпопуляции NK-клеток человека. Дальнейшие исследования подчеркнули решающую роль NK-клеток в защите от герпевирусов, примером чего является пациент с тяжелой герпевирусной инфекцией из-за генетического дефицита NK-клеток.
Третье десятилетие (1993–2002 гг.): Понимание рецепторов и лигандов
Значительный прогресс в 1990-х и начале 2000-х годов привел к идентификации и клонированию рецепторов NK-клеток и их лигандов. Такие открытия, как рецептор NKG2D и его лиганды, индуцированные стрессом, заложили основу для понимания механизмов распознавания «измененного себя» NK-клетками.
Четвертое десятилетие (2003–2012 гг.): Память NK-клеток и лицензирование
Вопреки традиционным взглядам, исследования 2000-х годов показали, что NK-клетки могут проявлять реакции, подобные памяти. Исследователи показали, что NK-клетки могут опосредовать антигенспецифические реакции и развивать форму «памяти», подобную адаптивным иммунным клеткам. Кроме того, появилась концепция «лицензирования» NK-клеток, объясняющая, как взаимодействие с собственными молекулами MHC может повысить чувствительность NK-клеток.
Пятое десятилетие (2013 – настоящее время): Клинические применения и разнообразие
За последнее десятилетие технологические достижения стимулировали исследования NK-клеток. Массовая цитометрия и секвенирование одноклеточной РНК выявили обширное фенотипическое разнообразие NK-клеток. Клинически NK-клетки показали многообещающую эффективность в лечении гематологических злокачественных новообразований, о чем свидетельствует успешное применение CD19 CAR-NK-клеток у пациентов с лимфомой в 2020 году.
Перспективы на будущее: вопросы без ответа и новые горизонты
Поскольку исследования продолжаются, остается несколько интригующих вопросов. Как NK-клетки приобретают антигенспецифическую память? Можно ли использовать NK-клетки для борьбы с аутоиммунными заболеваниями? Как мы можем преодолеть проблемы, создаваемые микроокружением опухоли, и эффективно активировать NK-клетки? Следующие пятьдесят лет обещают захватывающие и неожиданные открытия в биологии NK-клеток, предлагающие новые терапевтические стратегии для лечения рака и инфекционных заболеваний.