Aumentando a eficácia do PROTAC: um estudo inovador
O uso de degradadores de moléculas pequenas, como PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeras), representa uma nova estratégia terapêutica ao induzir a rápida degradação de proteínas causadoras de doenças. Esta abordagem oferece uma nova direção promissora para o tratamento de diversas doenças, incluindo o câncer.
Um avanço significativo neste campo foi publicado recentemente na revista Nature Communications em 2 de julho. O estudo, liderado por uma equipe de pesquisadores, identificou várias vias de sinalização celular que regulam a degradação direcionada de proteínas-chave como BRD4, BRD2/3 e CDK9 usando PROTACs.
Para determinar como essas vias intrínsecas afetam a degradação proteica, os pesquisadores examinaram alterações na degradação do BRD4 na presença ou ausência de MZ1, um BRD4 PROTAC baseado em CRL2VHL. As descobertas indicaram que várias vias celulares intrínsecas podem inibir espontaneamente a degradação direcionada ao BRD4, que pode ser neutralizada por inibidores específicos.
Principais conclusões: Os pesquisadores validaram vários compostos como intensificadores de degradação, incluindo PDD00017273 (um inibidor de PARG), GSK2606414 (um inibidor de PERK) e luminespib (um inibidor de HSP90). Estes resultados demonstram que múltiplas vias celulares intrínsecas impactam a eficácia da degradação proteica em diferentes etapas.
Nas células HeLa, observou-se que a inibição de PARG por PDD poderia aumentar significativamente a degradação alvo de BRD4 e BRD2/3, mas não de MEK1/2 ou ERα. Análises posteriores revelaram que a inibição do PARG promove a formação do complexo ternário BRD4-MZ1-CRL2VHL e a ubiquitinação ligada a K29/K48, facilitando assim o processo de degradação. Além disso, descobriu-se que a inibição da HSP90 aumenta a degradação do BRD4 pós-ubiquitinação.
Insights Mecanísticos: O estudo explorou os mecanismos subjacentes a estes efeitos, revelando que os inibidores PERK e HSP90 são vias primárias que influenciam a degradação proteica através do sistema ubiquitina-proteassoma. Esses inibidores modulam diferentes etapas do processo de degradação induzido por compostos químicos.
Além disso, os investigadores investigaram se os intensificadores do PROTAC poderiam aumentar a eficiência dos degradadores potentes. SIM1, um PROTAC trivalente recentemente desenvolvido, demonstrou induzir de forma mais eficaz a formação do complexo BRD-PROTAC-CRL2VHL e subsequente degradação de BRD4 e BRD2/3. A combinação do SIM1 com PDD ou GSK resultou em morte celular mais eficiente do que usar o SIM1 sozinho.
O estudo também descobriu que a inibição do PARG poderia efetivamente degradar não apenas as proteínas da família BRD, mas também o CDK9, sugerindo uma aplicabilidade mais ampla dessas descobertas.
Implicações futuras: Os autores do estudo antecipam que novas triagens identificarão vias celulares adicionais que contribuem para a compreensão dos mecanismos de degradação proteica direcionados. Esses insights poderiam levar ao desenvolvimento de estratégias terapêuticas mais eficazes para uma série de doenças.
Referência: Yuki Mori et al. As vias de sinalização intrínseca modulam a degradação proteica direcionada. Comunicações da Natureza (2024). o artigo completo https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z
Este estudo inovador ressalta o potencial dos PROTACs em aplicações terapêuticas e destaca a importância de compreender as vias de sinalização celular para aumentar a eficácia da degradação proteica direcionada.