د PROTAC اغیزمنتوب لوړول: یوه لویه مطالعه
د کوچني مالیکول تخریب کونکو کارول ، لکه PROTACs (PROteolysis targeting Chimeras) ، د ناروغۍ رامینځته کونکي پروټینونو د ګړندي تخریب په هڅولو سره د نوي درملنې ستراتیژي استازیتوب کوي. دا طریقه د سرطان په ګډون د مختلفو ناروغیو درملنې لپاره یو نوی امید وړاندې کوي.
په دې برخه کې د پام وړ پرمختګ په دې وروستیو کې د جولای په 2 د نیچر کمیونیکیشن ژورنال کې خپور شو. څیړنه، د څیړونکو د یوې ډلې لخوا رهبري شوې، د سیلولر سیګنال کولو ډیری لارې په ګوته کړې چې د PROTACs په کارولو سره د کلیدي پروټینونو لکه BRD4، BRD2/3، او CDK9 په نښه شوي تخریب تنظیموي.
د دې لپاره چې دا معلومه کړي چې دا داخلي لارې څنګه د پروټین تخریب اغیزه کوي، څیړونکو د MZ1 په شتون یا نشتوالي کې د BRD4 تخریب کې بدلونونه وڅیړل، د CRL2VHL پر بنسټ BRD4 PROTAC. موندنو ښودلې چې مختلف داخلي سیلولر لارې ممکن په ناڅاپي ډول د BRD4 هدف شوي تخریب مخه ونیسي، کوم چې د ځانګړو مخنیوی کونکو لخوا مخنیوی کیدی شي.
کلیدي موندنې:څیړونکو ډیری مرکبات د تخریب لوړونکي په توګه تایید کړي، پشمول PDD00017273 (د PARG مخنیوی)، GSK2606414 (د PERK مخنیوی)، او luminespib (د HSP90 مخنیوی). دا پایلې ښیي چې ډیری داخلي سیلولر لارې په مختلفو مرحلو کې د پروټین تخریب اغیزمنتیا اغیزه کوي.
د HeLa په حجرو کې، دا لیدل شوي چې د PDD لخوا د PARG مخنیوی کولی شي د پام وړ د BRD4 او BRD2/3 په نښه شوي تخریب ته وده ورکړي مګر د MEK1/2 یا ERα نه. نورو تحلیلونو څرګنده کړه چې د PARG مخنیوی د BRD4-MZ1-CRL2VHL ترنیری پیچلتیا او K29/K48 سره تړلی هر اړخیز جوړښت ته وده ورکوي، په دې توګه د تخریب پروسه اسانه کوي. برسیره پردې، د HSP90 مخنیوی وموندل شو چې د هر ځای کیدو وروسته د BRD4 تخریب ته وده ورکوي.
میکانیزم بصیرت:مطالعې د دې اغیزو لاندې میکانیزمونه وپلټل، دا په ډاګه کوي چې د PERK او HSP90 مخنیوی لومړنۍ لارې دي چې د ubiquitin-proteasome سیسټم له لارې د پروټین تخریب اغیزه کوي. دا مخنیوی کونکي د کیمیاوي مرکبونو لخوا هڅول شوي د تخریب پروسې کې مختلف مرحلې ترمیموي.
سربیره پردې، څیړونکو څیړنه کړې چې ایا د پروټیک وده کونکي کولی شي د قوي تخریب کونکي موثریت ته وده ورکړي. SIM1، په دې وروستیو کې رامینځته شوی درې اړخیز پروټیک، په اغیزمنه توګه د BRD-PROTAC-CRL2VHL کمپلیکس رامینځته کولو او د BRD4 او BRD2/3 وروسته تخریب کولو لپاره ښودل شوي. د PDD یا GSK سره د SIM1 یوځای کول یوازې د SIM1 کارولو په پرتله د ډیرو اغیزمنو حجرو مړینې پایله درلوده.
مطالعې دا هم وموندله چې د PARG مخنیوی کولی شي په اغیزمنه توګه نه یوازې د BRD کورنۍ پروټینونه، بلکې CDK9 هم خراب کړي، د دې موندنو پراخه تطبیق وړاندیز کوي.
راتلونکي اغیزې:د مطالعې لیکوالان اټکل کوي چې نور سکرینینګ به اضافي سیلولر لارې وپیژني چې د نښه شوي پروټین تخریب میکانیزمونو په پوهیدو کې مرسته کوي. دا بصیرت کولی شي د یو لړ ناروغیو لپاره د لا اغیزمن درملنې ستراتیژیو پراختیا لامل شي.
حواله:یوکی موری او نور. د داخلي سیګنال کولو لارې په نښه شوي پروټین تخریب ترمیموي. د طبیعت مخابرات (2024). بشپړه مقاله https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z
دا بریا مطالعه په معالجوي غوښتنلیکونو کې د PROTACs احتمال په ګوته کوي او د نښه شوي پروټین تخریب اغیزمنتوب لوړولو لپاره د سیلولر سیګنلینګ لارو د پوهیدو اهمیت روښانه کوي.