Zwiększanie skuteczności PROTAC: przełomowe badanie
Zastosowanie degradatorów małocząsteczkowych, takich jak PROTAC (PROteoliza TARgeting Chimeras), stanowi nową strategię terapeutyczną polegającą na wywoływaniu szybkiej degradacji białek chorobotwórczych. Podejście to wyznacza obiecujący nowy kierunek leczenia różnych chorób, w tym nowotworów.
Znaczący postęp w tej dziedzinie opublikowano niedawno 2 lipca w czasopiśmie Nature Communications. W badaniu prowadzonym przez zespół naukowców zidentyfikowano kilka komórkowych szlaków sygnałowych, które regulują ukierunkowaną degradację kluczowych białek, takich jak BRD4, BRD2/3 i CDK9, przy użyciu PROTAC.
Aby określić, w jaki sposób te wewnętrzne szlaki wpływają na degradację białek, naukowcy zbadali zmiany w degradacji BRD4 w obecności lub nieobecności MZ1, BRD4 PROTAC opartego na CRL2VHL. Odkrycia wskazują, że różne wewnętrzne szlaki komórkowe mogą spontanicznie hamować degradację ukierunkowaną na BRD4, której można przeciwdziałać za pomocą specyficznych inhibitorów.
Kluczowe wnioski: Naukowcy zweryfikowali kilka związków jako wzmacniaczy degradacji, w tym PDD00017273 (inhibitor PARG), GSK2606414 (inhibitor PERK) i luminespib (inhibitor HSP90). Wyniki te pokazują, że wiele wewnętrznych szlaków komórkowych wpływa na skuteczność degradacji białek na różnych etapach.
W komórkach HeLa zaobserwowano, że hamowanie PARG przez PDD może znacząco zwiększyć docelową degradację BRD4 i BRD2/3, ale nie MEK1/2 lub ERα. Dalsza analiza wykazała, że hamowanie PARG sprzyja tworzeniu trójskładnikowego kompleksu BRD4-MZ1-CRL2VHL i ubikwitynacji połączonej z K29/K48, ułatwiając w ten sposób proces degradacji. Dodatkowo stwierdzono, że hamowanie HSP90 nasila degradację BRD4 po ubikwitynacji.
Spostrzeżenia mechaniczne: W badaniu zbadano mechanizmy leżące u podstaw tych efektów i ujawniono, że inhibitory PERK i HSP90 to główne szlaki wpływające na degradację białek poprzez układ ubikwityna-proteasom. Inhibitory te modulują różne etapy procesu degradacji indukowanego przez związki chemiczne.
Ponadto naukowcy sprawdzili, czy wzmacniacze PROTAC mogą zwiększyć skuteczność silnych substancji degradujących. Wykazano, że SIM1, niedawno opracowany trójwartościowy PROTAC, skuteczniej indukuje tworzenie kompleksu BRD-PROTAC-CRL2VHL i późniejszą degradację BRD4 i BRD2/3. Połączenie SIM1 z PDD lub GSK spowodowało bardziej efektywną śmierć komórki niż użycie samego SIM1.
Badanie wykazało również, że hamowanie PARG może skutecznie rozkładać nie tylko białka z rodziny BRD, ale także CDK9, co sugeruje szersze zastosowanie tych odkryć.
Przyszłe implikacje: Autorzy badania spodziewają się, że dalsze badania przesiewowe pozwolą zidentyfikować dodatkowe szlaki komórkowe, które przyczynią się do zrozumienia docelowych mechanizmów degradacji białek. Odkrycia te mogą doprowadzić do opracowania skuteczniejszych strategii terapeutycznych w przypadku szeregu chorób.
Odniesienie: Yuki Mori i in. Wewnętrzne szlaki sygnałowe modulują ukierunkowaną degradację białek. Komunikacja przyrodnicza (2024). cały artykuł https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z
To przełomowe badanie podkreśla potencjał PROTAC w zastosowaniach terapeutycznych i podkreśla znaczenie zrozumienia komórkowych szlaków sygnałowych w celu zwiększenia skuteczności ukierunkowanej degradacji białek.