PROTAC ର ପ୍ରଭାବକୁ ବ ancing ାଇବା: ଏକ ଗ୍ରାଉଣ୍ଡବ୍ରେକିଂ ଅଧ୍ୟୟନ |
ଛୋଟ ଅଣୁଗୁଡ଼ିକର ଅବକ୍ଷୟକାରୀ, ଯେପରିକି PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeras), ରୋଗ ସୃଷ୍ଟି କରୁଥିବା ପ୍ରୋଟିନଗୁଡିକର ଦ୍ରୁତ ଅବକ୍ଷୟକୁ ପ୍ରବର୍ତ୍ତାଇ ଏକ ଉପନ୍ୟାସ ଚିକିତ୍ସା କ strategy ଶଳକୁ ପ୍ରତିପାଦିତ କରେ | ଏହି ପଦ୍ଧତି କର୍କଟ ସମେତ ବିଭିନ୍ନ ରୋଗର ଚିକିତ୍ସା ପାଇଁ ଏକ ପ୍ରତିଜ୍ଞାକାରୀ ନୂତନ ଦିଗ ପ୍ରଦାନ କରେ |
ଏହି କ୍ଷେତ୍ରରେ ଏକ ଗୁରୁତ୍ୱପୂର୍ଣ୍ଣ ଅଗ୍ରଗତି ଜୁଲାଇ 2 ରେ ପ୍ରକୃତି ଯୋଗାଯୋଗ ପତ୍ରିକାରେ ପ୍ରକାଶିତ ହୋଇଥିଲା | ଅନୁସନ୍ଧାନକାରୀଙ୍କ ଏକ ଦଳ ଦ୍ୱାରା ପରିଚାଳିତ ଏହି ଅଧ୍ୟୟନରେ ଅନେକ ସେଲ୍ୟୁଲାର୍ ସିଗନାଲ୍ ପଥ ଚିହ୍ନଟ କରାଯାଇଥିଲା ଯାହାକି PROTAC ବ୍ୟବହାର କରି BRD4, BRD2 / 3, ଏବଂ CDK9 ପରି ପ୍ରମୁଖ ପ୍ରୋଟିନଗୁଡିକର ଟାର୍ଗେଟେଡ୍ ଅବକ୍ଷୟକୁ ନିୟନ୍ତ୍ରଣ କରିଥାଏ |
ଏହି ଅନ୍ତର୍ନିହିତ ପଥଗୁଡିକ ପ୍ରୋଟିନ୍ ଅବକ୍ଷୟକୁ କିପରି ପ୍ରଭାବିତ କରେ ତାହା ସ୍ଥିର କରିବାକୁ, ଅନୁସନ୍ଧାନକାରୀମାନେ CRD2VHL- ଆଧାରିତ BRD4 PROTAC MZ1 ର ଉପସ୍ଥିତି କିମ୍ବା ଅନୁପସ୍ଥିତିରେ BRD4 ଅବକ୍ଷୟର ପରିବର୍ତ୍ତନ ପାଇଁ ସ୍କ୍ରିନ କରିଥିଲେ | ଅନୁସନ୍ଧାନଗୁଡିକ ସୂଚାଇ ଦେଇଛି ଯେ ବିଭିନ୍ନ ଅନ୍ତର୍ନିହିତ ସେଲୁଲାର୍ ପଥଗୁଡିକ ସ୍ BR ତ ane ସ୍ପୃତ ଭାବରେ BRD4- ଟାର୍ଗେଟେଡ୍ ଅବକ୍ଷୟକୁ ପ୍ରତିବନ୍ଧିତ କରିପାରେ, ଯାହାକି ନିର୍ଦ୍ଦିଷ୍ଟ ପ୍ରତିବନ୍ଧକ ଦ୍ୱାରା ପ୍ରତିରୋଧ କରାଯାଇପାରିବ |
ମୁଖ୍ୟ ଅନୁସନ୍ଧାନ:ଗବେଷକମାନେ PDD00017273 (ଏକ PARG inhibitor), GSK2606414 (ଏକ PERK inhibitor), ଏବଂ luminespib (HSP90 inhibitor) ସହିତ ଅନେକ ଯ ounds ଗିକକୁ ଅବକ୍ଷୟ ବୃଦ୍ଧିକାରୀ ଭାବରେ ବ valid ଧ କଲେ | ଏହି ଫଳାଫଳଗୁଡିକ ଦର୍ଶାଏ ଯେ ଏକାଧିକ ଅନ୍ତର୍ନିହିତ ସେଲୁଲାର୍ ପଥ ବିଭିନ୍ନ ପଦକ୍ଷେପରେ ପ୍ରୋଟିନ୍ ଅବନତିର ପ୍ରଭାବକୁ ପ୍ରଭାବିତ କରିଥାଏ |
ହେଲା କୋଷଗୁଡ଼ିକରେ, ଏହା ଦେଖାଗଲା ଯେ PDD ଦ୍ P ାରା PARG ପ୍ରତିବନ୍ଧକ BRD4 ଏବଂ BRD2 / 3 ର ଟାର୍ଗେଟେଡ୍ ଅବକ୍ଷୟକୁ ଯଥେଷ୍ଟ ବୃଦ୍ଧି କରିପାରିବ କିନ୍ତୁ MEK1 / 2 କିମ୍ବା ERα ନୁହେଁ | ପରବର୍ତ୍ତୀ ବିଶ୍ଳେଷଣରୁ ଜଣାପଡିଛି ଯେ PARG ପ୍ରତିବନ୍ଧକ BRD4-MZ1-CRL2VHL ଟର୍ନାରୀ କମ୍ପ୍ଲେକ୍ସ ଏବଂ K29 / K48- ସଂଯୁକ୍ତ ସର୍ବବ୍ୟାପୀ ଗଠନକୁ ପ୍ରୋତ୍ସାହିତ କରେ, ଯାହାଦ୍ୱାରା ଅବନତି ପ୍ରକ୍ରିୟାକୁ ସହଜ କରିଥାଏ | ଅତିରିକ୍ତ ଭାବରେ, HSP90 ପ୍ରତିବନ୍ଧକ BRD4 ଅବକ୍ଷୟ ପରବର୍ତ୍ତୀ-ସର୍ବବ୍ୟାପୀ ବୃଦ୍ଧି କରିବାକୁ ମିଳିଲା |
ଯାନ୍ତ୍ରିକ ଜ୍ଞାନ:ଅଧ୍ୟୟନ ଏହି ପ୍ରଭାବଗୁଡିକର ଅନ୍ତର୍ନିହିତ ଯନ୍ତ୍ରକ expl ଶଳଗୁଡିକୁ ଅନୁସନ୍ଧାନ କରି ପ୍ରକାଶ କରିଛି ଯେ PERK ଏବଂ HSP90 ଇନହିବିଟରଗୁଡ଼ିକ ପ୍ରାଥମିକ ପଥ ଯାହାକି ଉବିକ୍ୟୁଟିନ୍-ପ୍ରୋଟିଜୋମ୍ ସିଷ୍ଟମ୍ ମାଧ୍ୟମରେ ପ୍ରୋଟିନ୍ ଅବକ୍ଷୟକୁ ପ୍ରଭାବିତ କରିଥାଏ | ରାସାୟନିକ ଯ ounds ଗିକ ଦ୍ uc ାରା ସୃଷ୍ଟି ହୋଇଥିବା ଅବକ୍ଷୟ ପ୍ରକ୍ରିୟାରେ ଏହି ପ୍ରତିବନ୍ଧକଗୁଡିକ ବିଭିନ୍ନ ପଦକ୍ଷେପଗୁଡିକୁ ମଡ୍ୟୁଲେଟ୍ କରନ୍ତି |
ଅଧିକନ୍ତୁ, ଅନୁସନ୍ଧାନକାରୀମାନେ ଅନୁସନ୍ଧାନ କରିଛନ୍ତି ଯେ PROTAC ବର୍ଦ୍ଧକମାନେ ଶକ୍ତିଶାଳୀ ଅବକ୍ଷୟକାରୀଙ୍କ ଦକ୍ଷତା ବୃଦ୍ଧି କରିପାରିବେ କି? SIM1, ନିକଟରେ ବିକଶିତ ତ୍ରିକୋଣୀୟ PROTAC, BRD-PROTAC-CRL2VHL କମ୍ପ୍ଲେକ୍ସ ଗଠନ ଏବଂ BRD4 ଏବଂ BRD2 / 3 ର ପରବର୍ତ୍ତୀ ଅବକ୍ଷୟକୁ ଅଧିକ ପ୍ରଭାବଶାଳୀ ଭାବରେ ଦର୍ଶାଇବାକୁ ଦର୍ଶାଯାଇଥିଲା | SIM1 କୁ PDD କିମ୍ବା GSK ସହିତ ମିଶ୍ରଣ କରିବା ଦ୍ alone ାରା କେବଳ SIM1 ବ୍ୟବହାର କରିବା ଅପେକ୍ଷା ଅଧିକ ଦକ୍ଷ କୋଷ ମୃତ୍ୟୁ ଘଟିଥିଲା |
ଅଧ୍ୟୟନରୁ ଏହା ମଧ୍ୟ ଜଣାପଡିଛି ଯେ PARG ପ୍ରତିବନ୍ଧକ କେବଳ BRD ପରିବାର ପ୍ରୋଟିନ୍ ନୁହେଁ CDK9 କୁ ମଧ୍ୟ ପ୍ରଭାବଶାଳୀ ଭାବରେ ଖରାପ କରିପାରେ, ଏହି ଅନୁସନ୍ଧାନଗୁଡିକର ଏକ ବ୍ୟାପକ ପ୍ରୟୋଗତାକୁ ସୂଚିତ କରେ |
ଭବିଷ୍ୟତର ପ୍ରଭାବ:ଅଧ୍ୟୟନର ଲେଖକମାନେ ଆଶା କରନ୍ତି ଯେ ପରବର୍ତ୍ତୀ ସ୍କ୍ରିନିଂଗୁଡିକ ଅତିରିକ୍ତ ସେଲୁଲାର୍ ପଥ ଚିହ୍ନଟ କରିବ ଯାହା ଲକ୍ଷ୍ୟ ରଖାଯାଇଥିବା ପ୍ରୋଟିନ୍ ଅବକ୍ଷୟ ଯନ୍ତ୍ରର ବୁ understanding ାମଣାରେ ସହାୟକ ହେବ | ଏହି ଅନ୍ତର୍ନିହିତ ବିଷୟଗୁଡିକ ବିଭିନ୍ନ ରୋଗ ପାଇଁ ଅଧିକ ପ୍ରଭାବଶାଳୀ ଚିକିତ୍ସା କ ies ଶଳର ବିକାଶକୁ ନେଇପାରେ |
ସନ୍ଦର୍ଭ:ୟୁକି ମୋରି ଇତ୍ୟାଦି | ଅନ୍ତର୍ନିହିତ ସିଗନାଲ୍ ପଥଗୁଡିକ ଲକ୍ଷ୍ୟ ଧାର୍ଯ୍ୟ ପ୍ରୋଟିନ୍ ଅବକ୍ଷୟକୁ ମଡ୍ୟୁଲେଟ୍ କରିଥାଏ | ପ୍ରକୃତି ଯୋଗାଯୋଗ (2024) | ସମ୍ପୂର୍ଣ୍ଣ ଆର୍ଟିକିଲ୍ https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z
ଏହି ସଫଳତା ଅଧ୍ୟୟନ ଚିକିତ୍ସା ପ୍ରୟୋଗରେ PROTAC ର ସମ୍ଭାବନାକୁ ସୂଚିତ କରେ ଏବଂ ଲକ୍ଷ୍ୟ ରଖାଯାଇଥିବା ପ୍ରୋଟିନ୍ ଅବନତିର ପ୍ରଭାବକୁ ବ to ାଇବା ପାଇଁ ସେଲୁଲାର୍ ସିଗନାଲ୍ ପଥ ବୁ understanding ିବାର ଗୁରୁତ୍ୱକୁ ଆଲୋକିତ କରେ |