Kupititsa patsogolo Kuchita Bwino kwa PROTAC: Phunziro Losokoneza

Kugwiritsa ntchito zowononga mamolekyu ang'onoang'ono, monga PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeras), zikuyimira njira yatsopano yochizira poyambitsa kuwonongeka kofulumira kwa mapuloteni omwe amayambitsa matenda. Njirayi imapereka njira yatsopano yochizira matenda osiyanasiyana, kuphatikiza khansa.

Kupita patsogolo kwakukulu m'gawoli kudasindikizidwa posachedwa m'magazini ya Nature Communications pa Julayi 2nd. Kafukufukuyu, motsogozedwa ndi gulu la ochita kafukufuku, adazindikira njira zingapo zolumikizira ma cell zomwe zimawongolera kuwonongeka komwe kumafunikira kwa mapuloteni ofunikira monga BRD4, BRD2/3, ndi CDK9 pogwiritsa ntchito PROTACs.

Kuti mudziwe momwe njira zamkatizi zimakhudzira kuwonongeka kwa mapuloteni, ochita kafukufuku adawonetsa kusintha kwa kuwonongeka kwa BRD4 kupezeka kapena kusakhalapo kwa MZ1, CRL2VHL-based BRD4 PROTAC. Zomwe zapezazi zikuwonetsa kuti njira zingapo zama cell amkati zimatha kuletsa mwangozi kuwonongeka komwe kumatsata BRD4, komwe kumatha kulimbana ndi zoletsa zinazake.

Zotsatira zazikuluzikulu:Ofufuzawo adatsimikizira kuti mankhwala angapo owonjezera amawononga, kuphatikiza PDD00017273 (PARG inhibitor), GSK2606414 (PERK inhibitor), ndi luminespib (HSP90 inhibitor). Zotsatirazi zikuwonetsa kuti njira zingapo zama cell cell zimakhudza mphamvu yakuwonongeka kwa mapuloteni pamasitepe osiyanasiyana.

M'maselo a HeLa, adawona kuti kuletsa kwa PARG ndi PDD kungapangitse kwambiri kuwonongeka kwa BRD4 ndi BRD2 / 3 koma osati kwa MEK1 / 2 kapena ERα. Kusanthula kwina kunawonetsa kuti kuletsa kwa PARG kumalimbikitsa mapangidwe a BRD4-MZ1-CRL2VHL ternary complex ndi K29/K48-linked ubiquitination, potero amathandizira njira yowonongeka. Kuphatikiza apo, kuletsa kwa HSP90 kunapezeka kuti kumathandizira kuwonongeka kwa BRD4 pambuyo paubiquitination.

Mechanistic Insights:Kafukufukuyu adafufuza njira zomwe zimayambitsa zotsatirazi, ndikuwulula kuti PERK ndi HSP90 inhibitors ndi njira zazikulu zomwe zimathandizira kuwonongeka kwa mapuloteni kudzera mu ubiquitin-proteasome system. Ma inhibitors awa amawongolera njira zosiyanasiyana pakuwonongeka koyambitsidwa ndi mankhwala.

Kuphatikiza apo, ofufuzawo adafufuza ngati zowonjezera za PROTAC zitha kupititsa patsogolo luso laowononga kwambiri. SIM1, PROTAC yomwe yapangidwa posachedwapa, inasonyezedwa kuti ipangitse bwino mapangidwe a BRD-PROTAC-CRL2VHL ndi kuwonongeka kotsatira kwa BRD4 ndi BRD2/3. Kuphatikiza SIM1 ndi PDD kapena GSK kunapangitsa kuti maselo afa kwambiri kuposa kugwiritsa ntchito SIM1 yokha.

Kafukufukuyu adapezanso kuti kuletsa kwa PARG sikungawononge mapuloteni a banja la BRD okha komanso CDK9, kutanthauza kuti zomwe zapezedwazi zitha kugwiritsidwa ntchito.

Zotsatira Zamtsogolo:Olemba kafukufukuyu akuyembekeza kuti kuwunika kwina kudzazindikira njira zowonjezera zama cell zomwe zimathandizira kumvetsetsa njira zowonongera mapuloteni. Kuzindikira kumeneku kungapangitse kuti pakhale njira zochiritsira zogwira mtima kwambiri za matenda osiyanasiyana.

Zolozera:Yuki Mori et al. Njira zowonetsera zamkati zimathandizira kuwonongeka kwa mapuloteni. Kulumikizana Kwachilengedwe (2024). Nkhani yonse https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z

Kafukufuku wopambanawa akugogomezera kuthekera kwa ma PROTAC pakugwiritsa ntchito achire ndikuwunikira kufunikira komvetsetsa njira zowonetsera ma cell kuti apititse patsogolo mphamvu ya kuwonongeka kwa mapuloteni omwe akuwongoleredwa.