Forbedring av effektiviteten til PROTAC: En banebrytende studie
Bruken av små molekylnedbrytere, slik som PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeras), representerer en ny terapeutisk strategi ved å indusere den raske nedbrytningen av sykdomsfremkallende proteiner. Denne tilnærmingen gir en lovende ny retning for behandling av ulike sykdommer, inkludert kreft.
Et betydelig fremskritt på dette feltet ble nylig publisert i tidsskriftet Nature Communications 2. juli. Studien, ledet av et team av forskere, identifiserte flere cellulære signalveier som regulerer den målrettede nedbrytningen av nøkkelproteiner som BRD4, BRD2/3 og CDK9 ved hjelp av PROTAC-er.
For å bestemme hvordan disse iboende veiene påvirker proteinnedbrytning, screenet forskerne for endringer i BRD4-nedbrytning i nærvær eller fravær av MZ1, en CRL2VHL-basert BRD4 PROTAC. Funnene indikerte at ulike iboende cellulære veier spontant kan hemme BRD4-målrettet nedbrytning, som kan motvirkes av spesifikke inhibitorer.
Nøkkelfunn:Forskerne validerte flere forbindelser som nedbrytningsforsterkere, inkludert PDD00017273 (en PARG-hemmer), GSK2606414 (en PERK-hemmer) og luminespib (en HSP90-hemmer). Disse resultatene viser at flere iboende cellulære veier påvirker effektiviteten av proteinnedbrytning i forskjellige trinn.
I HeLa-celler ble det observert at PARG-hemming av PDD betydelig kunne forbedre den målrettede nedbrytningen av BRD4 og BRD2/3, men ikke av MEK1/2 eller ERα. Ytterligere analyse avslørte at PARG-hemming fremmer dannelsen av det ternære BRD4-MZ1-CRL2VHL-komplekset og K29/K48-koblet ubiquitinering, og letter dermed nedbrytningsprosessen. I tillegg ble HSP90-hemming funnet å øke BRD4-nedbrytningen etter ubikvitinering.
Mekanistisk innsikt:Studien utforsket mekanismene som ligger til grunn for disse effektene, og avslørte at PERK- og HSP90-hemmere er primære veier som påvirker proteinnedbrytning via ubiquitin-proteasomsystemet. Disse inhibitorene modulerer forskjellige trinn i nedbrytningsprosessen indusert av kjemiske forbindelser.
Dessuten undersøkte forskerne om PROTAC-forsterkere kunne øke effektiviteten til potente nedbrytere. SIM1, en nylig utviklet trivalent PROTAC, ble vist å mer effektivt indusere dannelsen av BRD-PROTAC-CRL2VHL-komplekset og påfølgende nedbrytning av BRD4 og BRD2/3. Å kombinere SIM1 med PDD eller GSK resulterte i mer effektiv celledød enn å bruke SIM1 alene.
Studien fant også at PARG-hemming effektivt kunne degradere ikke bare BRD-familieproteinene, men også CDK9, noe som tyder på en bredere anvendelighet av disse funnene.
Fremtidige implikasjoner:Forfatterne av studien forventer at ytterligere screeninger vil identifisere ytterligere cellulære veier som bidrar til forståelsen av målrettede proteinnedbrytningsmekanismer. Denne innsikten kan føre til utvikling av mer effektive terapeutiske strategier for en rekke sykdommer.
Referanse:Yuki Mori et al. Iboende signalveier modulerer målrettet proteinnedbrytning. Naturkommunikasjon (2024). hele artikkelen https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z
Denne gjennombruddsstudien understreker potensialet til PROTACs i terapeutiske applikasjoner og fremhever viktigheten av å forstå cellulære signalveier for å forbedre effektiviteten til målrettet proteinnedbrytning.