Baanbrekende vooruitgang in Natural Killer (NK)-cellen gedurende 50 jaar
Sinds de eerste meldingen van lymfocyten die tumorcellen "niet-specifiek" doden in 1973, zijn het begrip en de betekenis van Natural Killer (NK)-cellen enorm geëvolueerd. In 1975 bedachten Rolf Kiessling en collega's van het Karolinska Instituut de term "Natural Killer" -cellen, waarmee ze hun unieke vermogen benadrukten om spontaan tumorcellen aan te vallen zonder voorafgaande sensibilisatie.
De komende vijftig jaar hebben talloze laboratoria over de hele wereld NK-cellen uitgebreid in vitro bestudeerd om hun rol in de verdediging van de gastheer tegen tumoren en microbiële pathogenen, evenals hun regulerende functies binnen het immuunsysteem, op te helderen.
NK-cellen: de baanbrekende aangeboren lymfocyten
NK-cellen, de eerste gekarakteriseerde leden van de aangeboren lymfocytenfamilie, verdedigen zich tegen tumoren en pathogenen door directe cytotoxische activiteit en uitscheiding van cytokinen en chemokinen. Aanvankelijk aangeduid als "nulcellen" vanwege de afwezigheid van identificerende markers, hebben vooruitgang in de RNA-sequencing van eencellige cellen, flowcytometrie en massaspectrometrie een gedetailleerde classificatie van NK-celsubtypen mogelijk gemaakt.
Het eerste decennium (1973-1982): ontdekking van niet-specifieke cytotoxiciteit
Eind jaren zestig en begin jaren zeventig zagen we de ontwikkeling van eenvoudige in vitro testen om celgemedieerde cytotoxiciteit te meten. In 1974 toonden Herberman en collega's aan dat perifere bloedlymfocyten van gezonde individuen verschillende menselijke lymfoomcellen konden doden. Kiessling, Klein en Wigzell beschreven verder de spontane lyse van tumorcellen door lymfocyten van niet-tumordragende muizen, waarbij ze deze activiteit 'natuurlijk doden' noemden.
Het tweede decennium (1983-1992): fenotypische karakterisering en virale verdediging
In de jaren tachtig verschoof de focus naar de fenotypische karakterisering van NK-cellen, wat leidde tot de identificatie van subpopulaties met verschillende functies. In 1983 hadden wetenschappers functioneel verschillende subsets van menselijke NK-cellen geïdentificeerd. Verdere studies benadrukten de cruciale rol van NK-cellen bij de verdediging tegen herpesvirussen, geïllustreerd door een patiënt met ernstige herpesvirusinfecties als gevolg van een genetische NK-celdeficiëntie.
Het derde decennium (1993-2002): Receptoren en liganden begrijpen
Aanzienlijke vooruitgang in de jaren negentig en het begin van de jaren 2000 leidde tot de identificatie en klonering van NK-celreceptoren en hun liganden. Ontdekkingen zoals de NKG2D-receptor en de door stress geïnduceerde liganden vormden een basis voor het begrijpen van de 'veranderde zelf'-herkenningsmechanismen van NK-cellen.
Het vierde decennium (2003-2012): NK-celgeheugen en licentieverlening
In tegenstelling tot traditionele opvattingen hebben onderzoeken uit de jaren 2000 aangetoond dat NK-cellen geheugenachtige reacties kunnen vertonen. Onderzoekers hebben aangetoond dat NK-cellen antigeenspecifieke reacties kunnen mediëren en een vorm van ‘geheugen’ kunnen ontwikkelen, vergelijkbaar met adaptieve immuuncellen. Bovendien ontstond het concept van "licentieverlening" voor NK-cellen, wat uitlegde hoe interacties met zelf-MHC-moleculen de responsiviteit van NK-cellen zouden kunnen verbeteren.
Het vijfde decennium (2013-heden): klinische toepassingen en diversiteit
De afgelopen tien jaar hebben technologische ontwikkelingen het NK-celonderzoek gestimuleerd. Massacytometrie en single-cell RNA-sequencing onthulden een uitgebreide fenotypische diversiteit onder NK-cellen. Klinisch zijn NK-cellen veelbelovend gebleken bij de behandeling van hematologische maligniteiten, zoals blijkt uit de succesvolle toepassing van CD19 CAR-NK-cellen bij lymfoompatiënten in 2020.
Toekomstperspectieven: onbeantwoorde vragen en nieuwe horizonten
Terwijl het onderzoek voortduurt, blijven er verschillende intrigerende vragen bestaan. Hoe verwerven NK-cellen antigeenspecifiek geheugen? Kunnen NK-cellen worden ingezet om auto-immuunziekten te bestrijden? Hoe kunnen we de uitdagingen overwinnen die de micro-omgeving van de tumor met zich meebrengt om NK-cellen effectief te activeren? De komende vijftig jaar beloven opwindende en onverwachte ontdekkingen in de NK-celbiologie, en bieden nieuwe therapeutische strategieën voor kanker en infectieziekten.