PROTAC ၏ ထိရောက်မှုကို မြှင့်တင်ခြင်း- အခြေအမြစ်မရှိသော လေ့လာမှု

PROTACs (PROteolysis Targeting Chimeras) ကဲ့သို့သော သေးငယ်သော မော်လီကျူး ချေဖျက်စက်များကို အသုံးပြုခြင်းသည် ရောဂါဖြစ်စေသော ပရိုတင်းများ လျင်မြန်စွာ ကျဆင်းလာစေရန် တွန်းအားပေးခြင်းဖြင့် ဆန်းသစ်သော ကုထုံးနည်းဗျူဟာကို ကိုယ်စားပြုပါသည်။ ဤချဉ်းကပ်မှုသည် ကင်ဆာအပါအဝင် ရောဂါအမျိုးမျိုးကို ကုသရန်အတွက် အလားအလာရှိသော ဦးတည်ချက်အသစ်ကို ပေးဆောင်သည်။

ဤနယ်ပယ်တွင် သိသာထင်ရှားသောတိုးတက်မှုကို ဇူလိုင်လ ၂ ရက်နေ့ထုတ် Nature Communications ဂျာနယ်တွင် မကြာသေးမီက ထုတ်ဝေခဲ့သည်။ သုတေသီအဖွဲ့တစ်ဖွဲ့မှ ဦးဆောင်သော အဆိုပါလေ့လာမှုသည် PROTACs များအသုံးပြု၍ BRD4၊ BRD2/3 နှင့် CDK9 ကဲ့သို့သော အဓိကပရိုတင်းများ ပျက်စီးခြင်းကို ထိန်းညှိပေးသည့် ဆယ်လူလာ အချက်ပြလမ်းကြောင်းများကို ဖော်ထုတ်ခဲ့သည်။

အဆိုပါ ပင်ကိုယ်လမ်းကြောင်းများသည် ပရိုတင်းဓာတ်များ ပျက်စီးယိုယွင်းခြင်းကို မည်ကဲ့သို့ အကျိုးသက်ရောက်သည်ကို ဆုံးဖြတ်ရန်၊ သုတေသီများသည် CRL2VHL-based BRD4 PROTAC ၏ ရှိနေခြင်း သို့မဟုတ် မရှိတော့ခြင်းတွင် BRD4 ၏ ပြောင်းလဲမှုများအတွက် သုတေသီများက စစ်ဆေးခဲ့သည်။ အမျိုးမျိုးသော ပင်ကိုယ်ဆဲလ်လမ်းကြောင်းများသည် BRD4-ပစ်မှတ်ထားသော ပျက်စီးယိုယွင်းမှုကို အလိုလိုတားစီးနိုင်သည်၊ ၎င်းသည် တိကျသော inhibitors များဖြင့် တန်ပြန်တုံ့ပြန်နိုင်သည်ဟု လေ့လာမှုများကဖော်ပြသည်။

အဓိက တွေ့ရှိချက်များ-သုတေသီများသည် PDD00017273 (a PARG inhibitor)၊ GSK2606414 (PERK inhibitor) နှင့် luminespib (HSP90 inhibitor) အပါအဝင် ဒြပ်ပေါင်းများစွာကို ပြိုကွဲစေသော မြှင့်တင်ပေးသူများအဖြစ် အတည်ပြုခဲ့သည်။ ဤရလဒ်များသည် များပြားလှသော ပင်ကိုယ်ဆဲလ်လမ်းကြောင်းများသည် ပရိုတိန်းပျက်စီးခြင်း၏ ထိရောက်မှုကို မတူညီသောအဆင့်များတွင် သက်ရောက်မှုရှိကြောင်း သက်သေပြနေသည်။

HeLa ဆဲလ်များတွင် PDD မှ PARG inhibition သည် BRD4 နှင့် BRD2/3 ၏ပစ်မှတ်ထားသောပြိုကွဲမှုကို သိသာထင်ရှားစွာမြှင့်တင်ပေးနိုင်သော်လည်း MEK1/2 သို့မဟုတ် ERα မှမဟုတ်ကြောင်းတွေ့ရှိရသည်။ PARG inhibition သည် BRD4-MZ1-CRL2VHL ternary complex နှင့် K29/K48-linked ubiquitination တို့ကို မြှင့်တင်ပေးသည်၊ ထို့ကြောင့် ပျက်စီးခြင်းဖြစ်စဉ်ကို လွယ်ကူချောမွေ့စေကြောင်း ထပ်လောင်းသုံးသပ်ချက်တွင် ဖော်ပြထားသည်။ ထို့အပြင်၊ HSP90 တားစီးခြင်းကို BRD4 ပြိုကွဲခြင်းနောက်ပိုင်း နေရာအနှံ့ပျံ့နှံ့ခြင်းကို မြှင့်တင်ရန် တွေ့ရှိခဲ့သည်။

စက်ပိုင်းဆိုင်ရာ ထိုးထွင်းသိမြင်မှု-လေ့လာမှုသည် PERK နှင့် HSP90 inhibitors များသည် ubiquitin-proteasome စနစ်မှတစ်ဆင့် ပရိုတင်းဓာတ်ပြိုကွဲမှုကို လွှမ်းမိုးသည့် အဓိကလမ်းကြောင်းများဖြစ်ကြောင်း လေ့လာမှုက ဖော်ပြသည်။ ဤအတားအဆီးများသည် ဓာတုဒြပ်ပေါင်းများကြောင့် ဖြစ်ပေါ်လာသော ပျက်စီးယိုယွင်းမှုဖြစ်စဉ်တွင် မတူညီသောအဆင့်များကို ပြုပြင်ပေးသည်။

ထို့အပြင်၊ သုတေသီများသည် PROTAC မြှင့်တင်ရေးကိရိယာများသည် အစွမ်းထက်သော ပြိုကျပျက်စီးမှုများ၏ စွမ်းဆောင်ရည်ကို မြှင့်တင်ပေးနိုင်ခြင်း ရှိ၊ မရှိ စုံစမ်းစစ်ဆေးခဲ့သည်။ SIM1၊ မကြာသေးမီက တီထွင်ဖန်တီးထားသော PROTAC သည် BRD-PROTAC-CRL2VHL ရှုပ်ထွေးမှုနှင့် BRD4 နှင့် BRD2/3 ၏နောက်ဆက်တွဲပြိုကွဲမှုကို ပိုမိုထိရောက်စွာလှုံ့ဆော်ပေးကြောင်းပြသခဲ့သည်။ SIM1 ကို PDD သို့မဟုတ် GSK ဖြင့် ပေါင်းစပ်ခြင်းဖြင့် SIM1 တစ်ခုတည်းကို အသုံးပြုခြင်းထက် ဆဲလ်သေခြင်းကို ပိုမိုထိရောက်စွာ ဖြစ်ပေါ်စေသည်။

PARG inhibition သည် BRD မိသားစု ပရိုတင်းများသာမက CDK9 ကို ထိထိရောက်ရောက် ကျဆင်းစေနိုင်ကြောင်း လေ့လာမှုက တွေ့ရှိခဲ့ပြီး အဆိုပါတွေ့ရှိချက်၏ ပိုမိုကျယ်ပြန့်စွာ အသုံးချနိုင်မှုကို အကြံပြုခဲ့သည်။

အနာဂတ်သက်ရောက်မှုများလေ့လာမှု၏စာရေးဆရာများသည် နောက်ထပ်စစ်ဆေးမှုများသည် ပစ်မှတ်ထားသော ပရိုတိန်းပျက်စီးခြင်းယန္တရားများကို နားလည်နိုင်စေရန် အထောက်အကူဖြစ်စေသည့် နောက်ထပ်ဆဲလ်လမ်းကြောင်းများကို ရှာဖွေဖော်ထုတ်နိုင်လိမ့်မည်ဟု မျှော်မှန်းထားသည်။ ဤထိုးထွင်းသိမြင်မှုသည် ရောဂါအမျိုးမျိုးအတွက် ပိုမိုထိရောက်သောကုထုံးနည်းဗျူဟာများ ဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်လာစေနိုင်သည်။

ကိုးကား-Yuki Mori et al ။ ပင်ကိုယ်အချက်ပြမှုလမ်းကြောင်းများသည် ပစ်မှတ်ထားသော ပရိုတင်းများ ပျက်စီးခြင်းကို ပြုပြင်ပေးသည်။ သဘာဝဆက်သွယ်ရေး (2024)။ ဆောင်းပါးအပြည့်အစုံ https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z

ဤအောင်မြင်မှုလေ့လာမှုသည် ကုထုံးဆိုင်ရာအသုံးချပရိုဂရမ်များတွင် PROTACs ၏အလားအလာကို အလေးပေးဖော်ပြပြီး ပစ်မှတ်ပရိုတင်းပျက်စီးခြင်း၏ထိရောက်မှုကိုမြှင့်တင်ရန် ဆဲလ်လူလာအချက်ပြခြင်းလမ်းကြောင်းများကိုနားလည်ခြင်း၏အရေးကြီးမှုကို မီးမောင်းထိုးပြသည်။