Titjib tal-Effettività tal-PROTAC: Studju innovattiv

L-użu ta 'degraders ta' molekuli żgħar, bħal PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeras), jirrappreżenta strateġija terapewtika ġdida billi jinduċi d-degradazzjoni rapida ta 'proteini li jikkawżaw il-mard. Dan l-approċċ joffri direzzjoni ġdida promettenti għat-trattament ta’ diversi mard, inkluż il-kanċer.

Avvanz sinifikanti f'dan il-qasam ġie ppubblikat dan l-aħħar fil-ġurnal Nature Communications fit-2 ta' Lulju. L-istudju, immexxi minn tim ta 'riċerkaturi, identifika diversi mogħdijiet ta' sinjalazzjoni ċellulari li jirregolaw id-degradazzjoni mmirata ta 'proteini ewlenin bħal BRD4, BRD2/3, u CDK9 bl-użu ta' PROTACs.

Biex jiddeterminaw kif dawn il-mogħdijiet intrinsiċi jaffettwaw id-degradazzjoni tal-proteini, ir-riċerkaturi skrinjaw għal bidliet fid-degradazzjoni tal-BRD4 fil-preżenza jew in-nuqqas ta 'MZ1, BRD4 PROTAC ibbażat fuq CRL2VHL. Is-sejbiet indikaw li diversi mogħdijiet ċellulari intrinsiċi jistgħu jinibixxu spontanjament id-degradazzjoni mmirata għall-BRD4, li tista 'tiġi miġġielda minn inibituri speċifiċi.

Sejbiet Ewlenin:Ir-riċerkaturi vvalidaw diversi komposti bħala sustanzi li jtejbu d-degradazzjoni, inklużi PDD00017273 (inibitur PARG), GSK2606414 (inibitur PERK), u luminespib (inibitur HSP90). Dawn ir-riżultati juru li mogħdijiet ċellulari intrinsiċi multipli jħallu impatt fuq l-effettività tad-degradazzjoni tal-proteini fi stadji differenti.

Fiċ-ċelloli HeLa, ġie osservat li l-inibizzjoni PARG minn PDD tista 'ttejjeb b'mod sinifikanti d-degradazzjoni mmirata ta' BRD4 u BRD2/3 iżda mhux ta 'MEK1/2 jew ERα. Analiżi ulterjuri wriet li l-inibizzjoni PARG tippromwovi l-formazzjoni tal-kumpless ternarju BRD4-MZ1-CRL2VHL u l-ubiquitination marbuta ma 'K29/K48, u b'hekk tiffaċilita l-proċess ta' degradazzjoni. Barra minn hekk, instab li l-inibizzjoni tal-HSP90 ittejjeb id-degradazzjoni tal-BRD4 wara l-ubikwitinazzjoni.

Tagħrif Mekkanistiku:L-istudju esplora l-mekkaniżmi sottostanti dawn l-effetti, u żvela li l-inibituri PERK u HSP90 huma mogħdijiet primarji li jinfluwenzaw id-degradazzjoni tal-proteini permezz tas-sistema ubiquitin-proteasome. Dawn l-inibituri jimmodulaw passi differenti fil-proċess ta 'degradazzjoni indott minn komposti kimiċi.

Barra minn hekk, ir-riċerkaturi investigaw jekk it-tisħiħ tal-PROTAC jistgħux jagħtu spinta lill-effiċjenza ta 'degraders qawwija. SIM1, PROTAC trivalenti żviluppat reċentement, intwera li jinduċi b'mod aktar effettiv il-formazzjoni tal-kumpless BRD-PROTAC-CRL2VHL u degradazzjoni sussegwenti ta 'BRD4 u BRD2/3. Il-kombinazzjoni ta 'SIM1 ma' PDD jew GSK irriżulta f'mewt taċ-ċelluli aktar effiċjenti milli tuża SIM1 waħdu.

L-istudju sab ukoll li l-inibizzjoni PARG setgħet effettivament tiddegrada mhux biss il-proteini tal-familja BRD iżda wkoll CDK9, li tissuġġerixxi applikabilità usa 'ta' dawn is-sejbiet.

Implikazzjonijiet futuri:L-awturi tal-istudju jantiċipaw li aktar screenings se jidentifikaw mogħdijiet ċellulari addizzjonali li jikkontribwixxu għall-fehim ta 'mekkaniżmi ta' degradazzjoni tal-proteini mmirati. Dawn l-għarfien jistgħu jwasslu għall-iżvilupp ta’ strateġiji terapewtiċi aktar effettivi għal firxa ta’ mard.

Referenza:Yuki Mori et al. Il-mogħdijiet ta' sinjalar intrinsiċi jimmodulaw id-degradazzjoni mmirata tal-proteini. Komunikazzjonijiet tan-Natura (2024). l-artiklu sħiħ https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z

Dan l-istudju rivoluzzjonarju jenfasizza l-potenzjal tal-PROTACs f'applikazzjonijiet terapewtiċi u jenfasizza l-importanza li wieħed jifhem il-mogħdijiet tas-sinjalar ċellulari biex tissaħħaħ l-effettività tad-degradazzjoni mmirata tal-proteini.