PROTAC ची प्रभावीता वाढवणे: एक ग्राउंडब्रेकिंग अभ्यास

लहान रेणू डिग्रेडर्सचा वापर, जसे की PROTACs (PROteolysis targeting Chimeras), रोगास कारणीभूत असलेल्या प्रथिनांच्या जलद ऱ्हासाला प्रवृत्त करून एक नवीन उपचारात्मक धोरण दर्शवते. हा दृष्टिकोन कर्करोगासह विविध रोगांच्या उपचारांसाठी एक आशादायक नवीन दिशा देतो.

या क्षेत्रातील महत्त्वपूर्ण प्रगती नुकतीच 2 जुलै रोजी जर्नल नेचर कम्युनिकेशनमध्ये प्रकाशित झाली. संशोधकांच्या टीमच्या नेतृत्वाखालील अभ्यासात अनेक सेल्युलर सिग्नलिंग मार्ग ओळखले गेले जे BRD4, BRD2/3, आणि CDK9 सारख्या प्रमुख प्रथिनांचे लक्ष्यित ऱ्हास नियंत्रित करतात.

हे आंतरिक मार्ग प्रथिनांच्या ऱ्हासावर कसा परिणाम करतात हे निर्धारित करण्यासाठी, संशोधकांनी MZ1, CRL2VHL-आधारित BRD4 PROTAC च्या उपस्थितीत किंवा अनुपस्थितीत BRD4 ऱ्हासातील बदलांची तपासणी केली. निष्कर्षांनी सूचित केले की विविध आंतरिक सेल्युलर मार्ग उत्स्फूर्तपणे BRD4-लक्ष्यित ऱ्हास रोखू शकतात, ज्याचा विशिष्ट अवरोधकांकडून प्रतिकार केला जाऊ शकतो.

मुख्य निष्कर्ष:संशोधकांनी PDD00017273 (एक PARG इनहिबिटर), GSK2606414 (एक PERK इनहिबिटर), आणि luminespib (HSP90 इनहिबिटर) यासह अनेक संयुगे डिग्रेडेशन एन्हांसर्स म्हणून प्रमाणित केले. हे परिणाम दर्शवतात की अनेक आंतरिक सेल्युलर मार्ग वेगवेगळ्या टप्प्यांवर प्रथिनांच्या ऱ्हासाच्या परिणामकारकतेवर परिणाम करतात.

HeLa पेशींमध्ये, असे आढळून आले की PDD द्वारे PARG प्रतिबंध BRD4 आणि BRD2/3 चे लक्ष्यित अधोगती लक्षणीयरीत्या वाढवू शकते परंतु MEK1/2 किंवा ERα चे नाही. पुढील विश्लेषणातून असे दिसून आले की PARG प्रतिबंध BRD4-MZ1-CRL2VHL टर्नरी कॉम्प्लेक्स आणि K29/K48-लिंक्ड सर्वव्यापकीकरणाच्या निर्मितीस प्रोत्साहन देते, ज्यामुळे अधोगती प्रक्रिया सुलभ होते. याव्यतिरिक्त, HSP90 प्रतिबंध BRD4 डिग्रेडेशन पोस्ट-सर्वविकीकरण वाढविण्यासाठी आढळले.

यांत्रिक अंतर्दृष्टी:अभ्यासाने या प्रभावांच्या अंतर्निहित यंत्रणेचा शोध लावला, हे उघड केले की PERK आणि HSP90 अवरोधक हे यूबिक्विटिन-प्रोटीसोम प्रणालीद्वारे प्रथिने ऱ्हासावर परिणाम करणारे प्राथमिक मार्ग आहेत. हे अवरोधक रासायनिक संयुगे द्वारे प्रेरित ऱ्हास प्रक्रियेतील विविध पायऱ्या सुधारतात.

शिवाय, संशोधकांनी PROTAC वर्धक शक्तिशाली डिग्रेडर्सची कार्यक्षमता वाढवू शकतात का याचा तपास केला. SIM1, अलीकडे विकसित झालेला त्रिसंयोजक PROTAC, अधिक प्रभावीपणे BRD-PROTAC-CRL2VHL कॉम्प्लेक्सची निर्मिती आणि त्यानंतरच्या BRD4 आणि BRD2/3 च्या ऱ्हासाला प्रेरित करते. PDD किंवा GSK सह SIM1 एकत्र केल्याने केवळ SIM1 वापरण्यापेक्षा अधिक कार्यक्षम सेल मृत्यू झाला.

अभ्यासात असेही आढळून आले की PARG प्रतिबंध केवळ BRD फॅमिली प्रथिनेच नव्हे तर CDK9 देखील प्रभावीपणे खराब करू शकते, जे या निष्कर्षांची व्यापक लागूता सूचित करते.

भविष्यातील परिणाम:अभ्यासाच्या लेखकांचा असा अंदाज आहे की पुढील स्क्रीनिंग अतिरिक्त सेल्युलर मार्ग ओळखतील जे लक्ष्यित प्रोटीन डिग्रेडेशन यंत्रणा समजून घेण्यास योगदान देतात. या अंतर्दृष्टीमुळे विविध रोगांसाठी अधिक प्रभावी उपचारात्मक धोरणे विकसित होऊ शकतात.

संदर्भ:युकी मोरी आणि इतर. आंतरिक सिग्नलिंग मार्ग लक्ष्यित प्रथिने ऱ्हास सुधारतात. नेचर कम्युनिकेशन्स (2024). संपूर्ण लेख https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z

हा यशस्वी अभ्यास उपचारात्मक अनुप्रयोगांमध्ये PROTAC ची क्षमता अधोरेखित करतो आणि लक्ष्यित प्रोटीन डिग्रेडेशनची प्रभावीता वाढविण्यासाठी सेल्युलर सिग्नलिंग मार्ग समजून घेण्याचे महत्त्व अधोरेखित करतो.