PROTAC-ийн үр ашгийг дээшлүүлэх нь: Шуурхай судалгаа
PROTACs (PROteolysis TARgeting Chimeras) зэрэг жижиг молекул задлагч бодисуудыг ашиглах нь өвчин үүсгэгч уургийн хурдан задралыг өдөөх эмчилгээний шинэ стратеги юм. Энэ арга нь хорт хавдар зэрэг янз бүрийн өвчнийг эмчлэх ирээдүйтэй шинэ чиглэлийг санал болгож байна.
Энэ салбарт гарсан томоохон дэвшлийг саяхан Nature Communications сэтгүүлд 7-р сарын 2-нд нийтлэв. Судлаачдын баг удирдсан судалгаагаар PROTAC-уудыг ашиглан BRD4, BRD2/3, CDK9 зэрэг гол уургуудын зорилтот задралыг зохицуулдаг эсийн дохиоллын хэд хэдэн замыг тодорхойлсон.
Эдгээр дотоод замууд уургийн задралд хэрхэн нөлөөлж байгааг тодорхойлохын тулд судлаачид CRL2VHL-д суурилсан BRD4 PROTAC болох MZ1 байгаа эсэхээс үл хамааран BRD4 задралын өөрчлөлтийг шалгасан. Судалгааны үр дүнд янз бүрийн дотоод эсийн замууд нь BRD4-ийн зорилтот задралыг аяндаа дарангуйлдаг бөгөөд үүнийг тодорхой дарангуйлагчдын тусламжтайгаар эсэргүүцэж болно.
Гол дүгнэлтүүд:Судлаачид PDD00017273 (PARG дарангуйлагч), GSK2606414 (PERK дарангуйлагч), luminespib (HSP90 дарангуйлагч) зэрэг хэд хэдэн нэгдлүүдийг задралыг сайжруулагч гэж баталсан. Эдгээр үр дүн нь янз бүрийн үе шатанд уургийн задралын үр дүнд олон төрлийн эсийн замууд нөлөөлдөг болохыг харуулж байна.
HeLa эсүүдэд PDD-ээр PARG дарангуйлах нь BRD4 ба BRD2/3-ийн зорилтот доройтлыг мэдэгдэхүйц сайжруулж болох боловч MEK1/2 эсвэл ERα-ийн бус харин ажиглагдсан. Цаашдын шинжилгээгээр PARG-ийн дарангуйлал нь BRD4-MZ1-CRL2VHL гурвалсан цогцолбор болон K29/K48-тэй холбоотой убиквитин үүсэхийг дэмжиж, улмаар задралын үйл явцыг хөнгөвчилдөг болохыг тогтоожээ. Нэмж дурдахад HSP90 дарангуйлал нь хаа сайгүй орсны дараа BRD4 задралыг сайжруулдаг болохыг тогтоожээ.
Механик ойлголт:Судалгаагаар эдгээр нөлөөний үндсэн механизмыг судалж үзээд PERK болон HSP90 дарангуйлагчид нь убикитин-протеазомын системээр дамжуулан уургийн задралд нөлөөлдөг үндсэн замууд болохыг илрүүлсэн. Эдгээр дарангуйлагчид химийн нэгдлээс үүдэлтэй задралын үйл явцын янз бүрийн үе шатуудыг зохицуулдаг.
Түүгээр ч зогсохгүй судлаачид PROTAC сайжруулагч нь хүчтэй доройтуулагчдын үр ашгийг нэмэгдүүлэх боломжтой эсэхийг судалжээ. Саяхан бүтээгдсэн гурван валент PROTAC SIM1 нь BRD-PROTAC-CRL2VHL цогцолбор үүсэх, улмаар BRD4 болон BRD2/3-ийн задралыг илүү үр дүнтэй өдөөж байгааг харуулсан. SIM1-ийг PDD эсвэл GSK-тэй хослуулах нь SIM1-ийг дангаар нь ашиглахаас илүү үр дүнтэй эсийн үхэлд хүргэсэн.
Судалгаанаас үзэхэд PARG дарангуйлал нь зөвхөн BRD гэр бүлийн уураг төдийгүй CDK9-ийг үр дүнтэй задалдаг болохыг тогтоосон нь эдгээр үр дүнг илүү өргөн хүрээнд ашиглах боломжтой болохыг харуулж байна.
Ирээдүйн үр дагавар:Судалгааны зохиогчид цаашдын скрининг нь зорилтот уургийн задралын механизмыг ойлгоход хувь нэмэр оруулах нэмэлт эсийн замыг тодорхойлох болно гэж таамаглаж байна. Эдгээр ойлголтууд нь олон төрлийн өвчнийг эмчлэх илүү үр дүнтэй стратеги боловсруулахад хүргэж болзошгүй юм.
Лавлагаа:Юки Мори нар. Дотоод дохионы замууд нь зорилтот уургийн задралыг зохицуулдаг. Байгалийн харилцаа холбоо (2024). нийтлэлийг бүрэн эхээр нь https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z
Энэхүү нээлтийн судалгаа нь эмчилгээний хэрэглээнд PROTAC-ийн боломжийг онцолж, зорилтот уургийн задралын үр нөлөөг нэмэгдүүлэхийн тулд эсийн дохионы замыг ойлгохын чухлыг онцолж байна.