Подобрување на ефективноста на PROTAC: Револуционерна студија

Употребата на деградатори на мали молекули, како што се PROTACs (PROteolysis Targeting Chimeras), претставува нова терапевтска стратегија со поттикнување на брза деградација на протеините кои предизвикуваат болести. Овој пристап нуди ветувачка нова насока за лекување на разни болести, вклучувајќи го и ракот.

Значителен напредок на ова поле неодамна беше објавен во списанието Nature Communications на 2 јули. Студијата, предводена од тим на истражувачи, идентификуваше неколку клеточни сигнални патишта кои ја регулираат целната деградација на клучните протеини како што се BRD4, BRD2/3 и CDK9 користејќи PROTACs.

За да утврдат како овие внатрешни патишта влијаат на деградацијата на протеините, истражувачите извршија скрининг за промени во разградувањето на BRD4 во присуство или отсуство на MZ1, BRD4 PROTAC базиран на CRL2VHL. Наодите покажаа дека различните внатрешни клеточни патишта може спонтано да ја инхибираат деградацијата насочена кон BRD4, што може да се спротивстави со специфични инхибитори.

Клучни наоди:Истражувачите потврдија неколку соединенија како засилувачи на деградација, вклучувајќи PDD00017273 (инхибитор на PARG), GSK2606414 (инхибитор на PERK) и luminespib (инхибитор на HSP90). Овие резултати покажуваат дека повеќекратните внатрешни клеточни патишта влијаат на ефективноста на разградувањето на протеините во различни чекори.

Во клетките HeLa, беше забележано дека инхибицијата на PARG од PDD може значително да ја подобри целната деградација на BRD4 и BRD2/3, но не и на MEK1/2 или ERα. Понатамошната анализа откри дека PARG инхибицијата го промовира формирањето на тројниот комплекс BRD4-MZ1-CRL2VHL и убиквитинација поврзана со K29/K48, а со тоа го олеснува процесот на деградација. Дополнително, беше откриено дека инхибицијата на HSP90 ја подобрува деградацијата на BRD4 по убиквитинацијата.

Механистички увиди:Студијата ги истражи механизмите на овие ефекти, откривајќи дека инхибиторите на PERK и HSP90 се примарни патишта кои влијаат на деградацијата на протеините преку системот убиквитин-протеазом. Овие инхибитори модулираат различни чекори во процесот на деградација предизвикан од хемиски соединенија.

Покрај тоа, истражувачите истражуваа дали подобрувачите на PROTAC можат да ја зголемат ефикасноста на моќните деградатори. Се покажа дека SIM1, неодамна развиен тривалентен PROTAC, поефикасно поттикнува формирање на комплексот BRD-PROTAC-CRL2VHL и последователна деградација на BRD4 и BRD2/3. Комбинирањето на SIM1 со PDD или GSK резултираше со поефикасна клеточна смрт отколку само користење на SIM1.

Студијата, исто така, покажа дека инхибицијата на PARG може ефикасно да ги деградира не само протеините од семејството BRD, туку и CDK9, што укажува на поширока применливост на овие наоди.

Идни импликации:Авторите на студијата предвидуваат дека понатамошните прегледи ќе идентификуваат дополнителни клеточни патишта кои придонесуваат за разбирање на насочените механизми за деградација на протеините. Овие сознанија би можеле да доведат до развој на поефикасни терапевтски стратегии за низа болести.

Референца:Јуки Мори и сор. Внатрешните сигнални патишта ја модулираат насочената деградација на протеините. Nature Communications (2024). целата статија https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z

Оваа пробивна студија го нагласува потенцијалот на PROTACs во терапевтски апликации и ја нагласува важноста од разбирање на патиштата за клеточно сигнализирање за да се подобри ефикасноста на насочената деградација на протеините.