Te Whakapai ake i te Whaitikanga o PROTAC: He Akoranga Tutukinga Whenua
Ko te whakamahi i nga mea whakaheke ngota iti, penei i te PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeras), he tohu rautaki rongoa hou ma te akiaki i te paheketanga tere o nga pūmua mate. Ko tenei huarahi he huarahi hou mo te rongoa i nga momo mate, tae atu ki te mate pukupuku.
Ko tetahi ahunga whakamua nui i roto i tenei mara i whakaputaina i roto i te hautaka Nature Communications i te 2 o Hurae. Ko te rangahau, i aratakihia e te roopu kairangahau, he maha nga huarahi tohu waea e whakarite ana i te whakahekenga o nga pūmua matua penei i te BRD4, BRD2/3, me te CDK9 ma te whakamahi i nga PROTAC.
Hei whakatau me pehea e pa ai enei huarahi tuuturu ki te whakahekenga pūmua, i tirotirohia e nga kairangahau nga huringa o te whakahekenga o te BRD4 i te aroaro, i te kore ranei o MZ1, he BRD4 PROTAC e ahu mai ana i te CRL2VHL. Ko nga kitenga i tohu he maha nga huarahi pūkoro tuuturu ka taea te aukati i te whakahekenga-a-BRD4, ka taea te aukati e nga aukati motuhake.
Nga kitenga matua:I whakamanahia e nga kairangahau te maha o nga puhui hei whakarei whakaheke, tae atu ki te PDD00017273 (he aukati PARG), GSK2606414 (he aukati PERK), me te luminespib (he aukati HSP90). Ko enei hua e whakaatu ana he maha nga huarahi pūkoro tuuturu e pa ana ki te whai huatanga o te paheketanga o te pūmua i nga hikoinga rereke.
I roto i nga pūtau HeLa, i kitea ko te aukati PARG na te PDD ka taea te whakanui ake i te whakahekenga o te BRD4 me te BRD2 / 3 engari ehara i te MEK1 / 2, ERα ranei. Ko etahi atu tātaritanga i whakaatu ko te aukati PARG e whakatairanga ana i te hanganga o te BRD4-MZ1-CRL2VHL matatini matatini me te K29/K48-hononga ubiquitination, na reira ka pai ake te mahi whakaheke. Hei taapiri, i kitea te aukati HSP90 ki te whakarei ake i te whakahekenga BRD4 i muri i te ubiquitination.
Nga Tirohanga Hangarau:I tirotirohia e te rangahau nga tikanga kei raro i enei paanga, e whakaatu ana ko nga aukati PERK me te HSP90 nga huarahi tuatahi e awe ana i te whakahekenga pūmua ma te punaha ubiquitin-proteasome. Ko enei aukati ka whakarereke i nga waahanga rereke i roto i te tukanga whakahekenga i whakaawehia e nga matū matū.
I tua atu, i tirotirohia e nga kairangahau mena ka taea e nga kaiwhakanui PROTAC te whakanui ake i te kaha o te hunga whakaheke kino. Ko te SIM1, he PROTAC trivalent i whakawhanakehia tata nei, i kitea he pai ake te whakakorikori i te hanganga o te matatini BRD-PROTAC-CRL2VHL me te whakahekenga o BRD4 me BRD2/3. Ko te whakakotahitanga o te SIM1 me te PDD, te GSK ranei i pai ake ai te mate o te pūtau i te whakamahi i te SIM1 anake.
I kitea ano e te rangahau ka taea e te aukati PARG te whakaheke i nga pūmua o te whanau BRD engari ko te CDK9 hoki, e kii ana he whanui ake te whakamahi o enei kitenga.
Nga Whainga a meake nei:Ko nga kaituhi o te rangahau e tumanako ana ko etahi atu tirotirohanga ka tautuhi i etahi atu huarahi pūkoro e whai waahi ana ki te maarama ki nga tikanga whakahekenga pūmua kua whakaritea. Ko enei maaramatanga ka arahi ki te whakawhanaketanga o nga rautaki rongoa whai hua mo nga tini mate.
Tohutoro:Yuki Mori et al. Ko nga huarahi tohu o roto ka whakarereke i te whakahekenga o te pūmua. Whakawhitiwhiti Nature (2024). te tuhinga katoa https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z
Ko tenei rangahau pakaruhanga e whakaatu ana i te kaha o nga PROTAC i roto i nga tono rongoa me te whakanui i te hiranga o te maarama ki nga huarahi tohu tohu pūkoro hei whakarei ake i te whaihua o te whakahekenga pūmua kua whakaritea.