Fanatsarana ny fahombiazan'ny PROTAC: Fandalinana ifotony
Ny fampiasana molekiola kely manimba, toy ny PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeras), dia maneho paikady fitsaboana vaovao amin'ny alàlan'ny famporisihana ny fanimbana haingana ny proteinina miteraka aretina. Ity fomba fiasa ity dia manome torolàlana vaovao mampanantena ho an'ny fitsaboana aretina isan-karazany, anisan'izany ny homamiadana.
Nisy fandrosoana lehibe teo amin'io sehatra io navoaka vao haingana tao amin'ny gazety Nature Communications tamin'ny 2 Jolay. Ny fanadihadiana, notarihin'ny ekipan'ny mpikaroka, dia namaritra lalan'ny famantarana finday maromaro izay mandrindra ny fahapotehan'ny proteinina lehibe toy ny BRD4, BRD2/3, ary CDK9 mampiasa PROTACs.
Mba hamaritana ny fiantraikan'ireo làlam-piainana ireo amin'ny fahasimban'ny proteinina, ny mpikaroka dia nijery ny fiovan'ny fahasimban'ny BRD4 raha misy na tsy fisian'ny MZ1, BRD4 PROTAC miorina amin'ny CRL2VHL. Ny fikarohana dia nanondro fa ny lalan'ny sela intrinsic isan-karazany dia mety hanakana ho azy ny fahasimban'ny BRD4, izay azo toherina amin'ny inhibitors manokana.
Fikarohana fototra:Ny mpikaroka dia nanamarina ny fitambarana maromaro ho toy ny fanamafisana ny fahasimbana, anisan'izany ny PDD00017273 (mpikatroka PARG), GSK2606414 (mpikatroka PERK), ary luminespib (mpikatroka HSP90). Ireo vokatra ireo dia mampiseho fa ny lalan'ny sela intrinsic maro dia misy fiantraikany amin'ny fahombiazan'ny fanimbana proteinina amin'ny dingana samihafa.
Ao amin'ny sela HeLa, dia voamarika fa ny fanakanana PARG amin'ny PDD dia mety hanatsara ny fanimbana ny BRD4 sy BRD2 / 3 fa tsy ny MEK1 / 2 na ERα. Ny fanadihadiana fanampiny dia nanambara fa ny fanakanana ny PARG dia mampiroborobo ny fananganana ny complexe ternary BRD4-MZ1-CRL2VHL sy ny ubiquitination mifandraika amin'ny K29 / K48, ka manamora ny fizotran'ny fahasimbana. Fanampin'izany, ny fanakanana HSP90 dia hita fa manatsara ny fahasimban'ny BRD4 post-ubiquitination.
Fandinihana mekanika:Ny fanadihadiana dia nandinika ny mekanika mifototra amin'ireo fiantraikany ireo, izay nanambara fa ny inhibitors PERK sy HSP90 dia lalana voalohany misy fiantraikany amin'ny fahasimban'ny proteinina amin'ny alàlan'ny rafitra ubiquitin-proteasome. Ireo inhibitors ireo dia manova dingana samihafa amin'ny fizotry ny fanimbana ateraky ny zavatra simika.
Ankoatr'izay, ny mpikaroka dia nanadihady raha afaka mampitombo ny fahombiazan'ny mpanakorontana mahery ny PROTAC. SIM1, PROTAC trivalent vao haingana novolavolaina, dia naseho tamin'ny fomba mahomby kokoa ny fananganana ny complex BRD-PROTAC-CRL2VHL sy ny fanimbana ny BRD4 sy BRD2/3 manaraka. Ny fampifangaroana SIM1 amin'ny PDD na GSK dia niteraka fahafatesan'ny sela mahomby kokoa noho ny fampiasana SIM1 irery.
Hitan'ny fanadihadiana ihany koa fa ny fanakanana ny PARG dia mety hanimba tsy ny proteinina fianakaviana BRD ihany fa ny CDK9 ihany koa, izay manome soso-kevitra azo ampiharina kokoa amin'ireo fikarohana ireo.
Vokany ho avy:Ny mpanoratra ny fanadihadiana dia manantena fa ny fitiliana fanampiny dia hamantatra ny lalan'ny sela fanampiny izay manampy amin'ny fahatakarana ny mekanika fanimbana proteinina. Ireo hevitra ireo dia mety hitarika amin'ny famolavolana paikady fitsaboana mahomby kokoa amin'ny aretina isan-karazany.
Reference:Yuki Mori et al. Ny lalan'ny famantarana intrinsic dia manova ny fanimbana proteinina kendrena. Nature Communications (2024). ny lahatsoratra feno https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z
Ity fandalinana fandrosoana ity dia manasongadina ny mety ho an'ny PROTAC amin'ny fampiharana fitsaboana ary manasongadina ny maha-zava-dehibe ny fahatakarana ny lalan'ny famantarana ny sela mba hanatsarana ny fahombiazan'ny fanimbana proteinina kendrena.