PROTAC efektivitātes uzlabošana: revolucionārs pētījums
Mazu molekulu noārdītāju, piemēram, PROTAC (PROteolysis TArgeting Chimeras) izmantošana ir jauna terapeitiskā stratēģija, izraisot slimību izraisošo proteīnu ātru noārdīšanos. Šī pieeja piedāvā daudzsološu jaunu virzienu dažādu slimību, tostarp vēža, ārstēšanā.
Būtisks progress šajā jomā nesen tika publicēts žurnālā Nature Communications 2. jūlijā. Pētījumā, ko vadīja pētnieku komanda, tika identificēti vairāki šūnu signalizācijas ceļi, kas regulē galveno olbaltumvielu, piemēram, BRD4, BRD2/3 un CDK9, mērķtiecīgu degradāciju, izmantojot PROTAC.
Lai noteiktu, kā šie raksturīgie ceļi ietekmē olbaltumvielu sadalīšanos, pētnieki pārbaudīja BRD4 degradācijas izmaiņas MZ1, uz CRL2VHL balstīta BRD4 PROTAC klātbūtnē vai bez tās. Rezultāti norādīja, ka dažādi iekšējie šūnu ceļi var spontāni inhibēt uz BRD4 mērķētu degradāciju, ko var neitralizēt ar specifiskiem inhibitoriem.
Galvenie atklājumi:Pētnieki apstiprināja vairākus savienojumus kā noārdīšanās pastiprinātājus, tostarp PDD00017273 (PARG inhibitors), GSK2606414 (PERK inhibitors) un luminespib (HSP90 inhibitors). Šie rezultāti parāda, ka vairāki iekšējie šūnu ceļi ietekmē olbaltumvielu sadalīšanās efektivitāti dažādos posmos.
HeLa šūnās tika novērots, ka PARG inhibīcija ar PDD var ievērojami uzlabot BRD4 un BRD2/3 mērķtiecīgo degradāciju, bet ne MEK1/2 vai ERα. Turpmākā analīze atklāja, ka PARG inhibīcija veicina BRD4-MZ1-CRL2VHL trīskāršā kompleksa veidošanos un ar K29 / K48 saistītu ubikvitināciju, tādējādi veicinot degradācijas procesu. Turklāt tika konstatēts, ka HSP90 inhibīcija uzlabo BRD4 degradāciju pēc ubikvitinācijas.
Mehāniskais ieskats:Pētījumā tika pētīti mehānismi, kas ir šo efektu pamatā, atklājot, ka PERK un HSP90 inhibitori ir primārie ceļi, kas ietekmē olbaltumvielu sadalīšanos caur ubikvitīna-proteasomu sistēmu. Šie inhibitori modulē dažādus ķīmisko savienojumu izraisītā noārdīšanās procesa posmus.
Turklāt pētnieki pētīja, vai PROTAC pastiprinātāji varētu palielināt spēcīgu degradētāju efektivitāti. Tika pierādīts, ka SIM1, nesen izstrādātais trīsvērtīgais PROTAC, efektīvāk inducē BRD-PROTAC-CRL2VHL kompleksa veidošanos un sekojošu BRD4 un BRD2/3 degradāciju. SIM1 apvienošana ar PDD vai GSK izraisīja efektīvāku šūnu nāvi nekā tikai SIM1 lietošana.
Pētījumā arī konstatēts, ka PARG inhibīcija var efektīvi noārdīt ne tikai BRD ģimenes proteīnus, bet arī CDK9, kas liecina par šo atklājumu plašāku pielietojamību.
Nākotnes sekas:Pētījuma autori paredz, ka turpmākajos skrīningos tiks identificēti papildu šūnu ceļi, kas veicina izpratni par mērķtiecīgiem proteīnu degradācijas mehānismiem. Šīs atziņas varētu novest pie efektīvāku terapeitisko stratēģiju izstrādes dažādām slimībām.
Atsauce:Yuki Mori et al. Iekšējie signalizācijas ceļi modulē mērķtiecīgu olbaltumvielu sadalīšanos. Dabas sakari (2024). pilns raksts https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z
Šis izrāvienu pētījums uzsver PROTAC potenciālu terapeitiskos lietojumos un uzsver, cik svarīgi ir izprast šūnu signalizācijas ceļus, lai uzlabotu mērķtiecīgas olbaltumvielu sadalīšanās efektivitāti.