PROTAC veiksmingumo didinimas: novatoriškas tyrimas
Mažų molekulių degradatorių, tokių kaip PROTAC (PROteolizės TArgeting Chimeras), naudojimas yra nauja terapinė strategija, skatinanti greitą ligas sukeliančių baltymų skaidymą. Šis metodas siūlo daug žadančią naują kryptį gydant įvairias ligas, įskaitant vėžį.
Žurnale Nature Communications liepos 2 d., neseniai buvo paskelbta reikšminga pažanga šioje srityje. Tyrime, kuriam vadovavo tyrėjų komanda, buvo nustatyti keli ląstelių signalizacijos keliai, reguliuojantys tikslinį pagrindinių baltymų, tokių kaip BRD4, BRD2/3 ir CDK9, skaidymą naudojant PROTAC.
Norėdami nustatyti, kaip šie vidiniai keliai veikia baltymų skaidymą, tyrėjai patikrino BRD4 skilimo pokyčius, kai yra arba nėra MZ1, CRL2VHL pagrindu pagaminto BRD4 PROTAC. Rezultatai parodė, kad įvairūs vidiniai ląstelių keliai gali spontaniškai slopinti BRD4 nukreiptą degradaciją, kurią gali neutralizuoti specifiniai inhibitoriai.
Pagrindinės išvados:Tyrėjai patvirtino kelis junginius kaip skilimo stipriklius, įskaitant PDD00017273 (PARG inhibitorius), GSK2606414 (PERK inhibitorius) ir luminespibą (HSP90 inhibitorių). Šie rezultatai rodo, kad keli vidiniai ląstelių keliai įtakoja baltymų skilimo efektyvumą skirtingais etapais.
HeLa ląstelėse buvo pastebėta, kad PARG slopinimas PDD gali žymiai padidinti tikslinį BRD4 ir BRD2/3 skaidymą, bet ne MEK1/2 ar ERα. Tolesnė analizė atskleidė, kad PARG slopinimas skatina BRD4-MZ1-CRL2VHL trejeto komplekso susidarymą ir su K29/K48 susietą ubikvitinaciją, taip palengvindamas skilimo procesą. Be to, nustatyta, kad HSP90 slopinimas sustiprina BRD4 degradaciją po ubikvitinacijos.
Mechanistinės įžvalgos:Tyrimas ištyrė šio poveikio mechanizmus ir atskleidė, kad PERK ir HSP90 inhibitoriai yra pagrindiniai būdai, darantys įtaką baltymų skaidymui per ubikvitino-proteasomų sistemą. Šie inhibitoriai moduliuoja skirtingus cheminių junginių sukelto skilimo proceso etapus.
Be to, mokslininkai ištyrė, ar PROTAC stiprikliai gali padidinti stiprių degradatorių efektyvumą. Įrodyta, kad SIM1, neseniai sukurtas trivalentis PROTAC, veiksmingiau skatina BRD-PROTAC-CRL2VHL komplekso susidarymą ir vėlesnį BRD4 ir BRD2/3 skaidymą. Sujungus SIM1 su PDD arba GSK, ląstelių mirtis buvo efektyvesnė nei naudojant vien SIM1.
Tyrime taip pat nustatyta, kad PARG slopinimas gali veiksmingai suardyti ne tik BRD šeimos baltymus, bet ir CDK9, o tai rodo platesnį šių išvadų pritaikomumą.
Ateities pasekmės:Tyrimo autoriai tikisi, kad tolesni tyrimai leis nustatyti papildomus ląstelių kelius, kurie padės suprasti tikslinius baltymų skilimo mechanizmus. Šios įžvalgos gali padėti sukurti veiksmingesnes įvairių ligų gydymo strategijas.
Nuoroda:Yuki Mori ir kt. Vidiniai signalizacijos keliai moduliuoja tikslinį baltymų skaidymą. Gamtos komunikacijos (2024). visas straipsnis https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z
Šis proveržio tyrimas pabrėžia PROTAC potencialą terapijoje ir pabrėžia ląstelių signalizacijos kelių supratimo svarbą, siekiant padidinti tikslinio baltymų skaidymo veiksmingumą.