Zêdekirina Bandoriya PROTAC: Lêkolînek Zehf
Bikaranîna xerakerên molekulên piçûk, yên wekî PROTACs (PROteolysis Argeting Chimeras), stratejiyek dermankirinê ya nû destnîşan dike ku ji ber hilweşîna bilez a proteînên ku nexweşî çêdikin. Ev nêzîkatî rêgezek nû ya sozdar ji bo dermankirina nexweşiyên cihêreng, tevî kanserê, pêşkêşî dike.
Pêşkeftinek girîng di vî warî de herî dawî di kovara Nature Communications de di 2-ê Tîrmehê de hate weşandin. Lêkolîn, ku ji hêla tîmek lêkolîner ve hatî rêve kirin, gelek rêyên nîşankirina hucreyî yên ku hilweşandina armanckirî ya proteînên sereke yên wekî BRD4, BRD2/3, û CDK9 bi karanîna PROTACs verast dikin, nas kirin.
Ji bo destnîşankirina ka van rêyên xwerû çawa bandorê li hilweşandina proteînê dikin, lêkolîner ji bo guhertinên di hilweşandina BRD4 de di hebûn an nebûna MZ1 de, BRD4 PROTAC-a-based CRL2VHL, vekolandin. Vedîtinan destnîşan kir ku rêyên hucreyî yên cûrbecûr dibe ku bixweber hilweşandina BRD4-armanc asteng bikin, ku dikare ji hêla frensiyonên taybetî ve were berteng kirin.
Encamên sereke:Lekolînwan gelek pêkhate wekî zêdekerên hilweşandinê pejirand, di nav de PDD00017273 (bergirkerek PARG), GSK2606414 (bergirkerek PERK), û luminespib (bergirkerek HSP90). Van encaman destnîşan dikin ku gelek riyên hucreyî yên hundurîn bandorê li bandorkirina hilweşandina proteînê di gavên cihêreng de dikin.
Di hucreyên HeLa de, hate dîtin ku astengkirina PARG-ê ji hêla PDD-ê ve dikare bi girîngî hilweşîna armanckirî ya BRD4 û BRD2/3 zêde bike lê ne ya MEK1/2 an ERα. Analîzek din eşkere kir ku astengkirina PARG avakirina kompleksa sêalî ya BRD4-MZ1-CRL2VHL û ubiquitinasyona girêdayî K29/K48 pêşve dike, bi vî rengî pêvajoya hilweşandinê hêsantir dike. Wekî din, astengkirina HSP90 hate dîtin ku piştî ubiquitination hilweşandina BRD4 zêde dike.
Agahiyên Mekanîzmayî:Lêkolîn mekanîzmayên di bin van bandoran de lêkolîn kir, eşkere kir ku PERK û HSP90 astengker rêyên bingehîn in ku bi pergala ubiquitin-proteasome bandorê li hilweşandina proteînê dikin. Van astengker di pêvajoya hilweşandinê de ku ji hêla pêkhateyên kîmyewî ve hatî çêkirin de gavên cihêreng modul dikin.
Digel vê yekê, lêkolîneran lêkolîn kirin ka zêdekerên PROTAC dikarin kargêriya degraderên hêzdar zêde bikin. SIM1, protacek sêvalent a vê dawiyê pêşkeftî, hate xuyang kirin ku bi bandortir avakirina kompleksa BRD-PROTAC-CRL2VHL û dûv re hilweşîna BRD4 û BRD2/3 çêdike. Tevhevkirina SIM1 bi PDD an GSK re ji karanîna SIM1 tenê ji mirina hucreyê bi bandortir encam girt.
Di lêkolînê de her weha hate dîtin ku astengkirina PARG dikare ne tenê proteînên malbata BRD lê di heman demê de CDK9-ê jî bi bandor xirab bike, û sepandinek berfireh a van dîtinan pêşniyar dike.
Encamên Pêşerojê:Nivîskarên lêkolînê pêşbînî dikin ku vekolînên din dê rêyên hucreyî yên din ên ku beşdarî têgihîştina mekanîzmayên hilweşandina proteîna armanckirî dibin nas bikin. Van têgihiştinan dikare bibe sedema pêşkeftina stratejiyên dermankirinê yên bi bandortir ji bo cûrbecûr nexweşiyan.
Balkêşî:Yuki Mori et al. Rêyên nîşana navxweyî hilweşandina proteîna armanckirî modul dike. Têkiliyên Xwezayê (2024). gotara tevahî https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z
Vê lêkolîna serketinê potansiyela PROTAC-ê di serîlêdanên dermankirinê de destnîşan dike û girîngiya têgihîştina rêyên nîşana hucreyî ji bo zêdekirina bandorkeriya hilweşandina proteîna armanckirî ronî dike.