PROTAC의 효율성 향상: 획기적인 연구

PROTAC(PROteolytic TArgeting Chimeras)과 같은 소분자 분해제의 사용은 질병을 유발하는 단백질의 빠른 분해를 유도함으로써 새로운 치료 전략을 나타냅니다. 이 접근법은 암을 포함한 다양한 질병 치료에 대한 유망한 새로운 방향을 제시합니다.

이 분야의 중요한 발전은 최근 7월 2일 Nature Communications 저널에 게재되었습니다. 연구진이 주도한 이 연구에서는 PROTAC을 사용하여 BRD4, BRD2/3 및 CDK9와 같은 주요 단백질의 표적 분해를 조절하는 여러 세포 신호 전달 경로를 확인했습니다.

이러한 내재적 경로가 단백질 분해에 어떻게 영향을 미치는지 확인하기 위해 연구자들은 CRL2VHL 기반 BRD4 PROTAC인 MZ1의 존재 또는 부재 하에서 BRD4 분해의 변화를 스크리닝했습니다. 연구 결과는 다양한 내인성 세포 경로가 BRD4 표적 분해를 자발적으로 억제할 수 있으며, 이는 특정 억제제에 의해 대응될 수 있음을 나타냅니다.

중요한 발견들: 연구진은 PDD00017273(PARG 억제제), GSK2606414(PERK 억제제) 및 luminespib(HSP90 억제제)를 포함한 여러 화합물을 분해 강화제로 검증했습니다. 이러한 결과는 여러 고유 세포 경로가 여러 단계에서 단백질 분해의 효율성에 영향을 미친다는 것을 보여줍니다.

HeLa 세포에서는 PDD에 의한 PARG 억제가 BRD4 및 BRD2/3의 표적 분해를 크게 향상시킬 수 있지만 MEK1/2 또는 ERα는 그렇지 않은 것으로 관찰되었습니다. 추가 분석에 따르면 PARG 억제는 BRD4-MZ1-CRL2VHL 삼원 복합체 및 K29/K48 연결 유비퀴틴화의 형성을 촉진하여 분해 과정을 촉진하는 것으로 나타났습니다. 추가적으로, HSP90 억제는 유비퀴틴화 후 BRD4 분해를 향상시키는 것으로 밝혀졌습니다.

기계적 통찰력: 이 연구는 이러한 효과의 기초가 되는 메커니즘을 조사하여 PERK 및 HSP90 억제제가 유비퀴틴-프로테아좀 시스템을 통해 단백질 분해에 영향을 미치는 주요 경로임을 밝혔습니다. 이러한 억제제는 화합물에 의해 유발되는 분해 과정의 여러 단계를 조절합니다.

또한 연구진은 PROTAC 강화제가 강력한 분해제의 효율성을 높일 수 있는지 조사했습니다. 최근 개발된 3가 PROTAC인 SIM1은 BRD-PROTAC-CRL2VHL 복합체의 형성과 그에 따른 BRD4 및 BRD2/3의 분해를 보다 효과적으로 유도하는 것으로 나타났습니다. SIM1을 PDD 또는 GSK와 결합하면 SIM1만 사용하는 것보다 더 효율적인 세포 사멸이 발생합니다.

이 연구는 또한 PARG 억제가 BRD 계열 단백질뿐만 아니라 CDK9도 효과적으로 분해할 수 있다는 사실을 발견했으며, 이는 이러한 발견의 더 넓은 적용 가능성을 시사합니다.

미래에 미치는 영향: 연구 저자들은 추가 검사를 통해 표적 단백질 분해 메커니즘을 이해하는 데 기여하는 추가 세포 경로를 확인할 수 있을 것으로 예상합니다. 이러한 통찰력은 다양한 질병에 대한 보다 효과적인 치료 전략의 개발로 이어질 수 있습니다.

참조: Yuki Moriet al. 본질적인 신호 전달 경로는 표적 단백질 분해를 조절합니다. 네이처 커뮤니케이션즈(2024). 전체 기사 https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z

이 획기적인 연구는 치료 응용 분야에서 PROTAC의 잠재력을 강조하고 표적 단백질 분해의 효과를 향상시키기 위해 세포 신호 전달 경로를 이해하는 것의 중요성을 강조합니다.