ការលើកកម្ពស់ប្រសិទ្ធភាពនៃ PROTAC: ការសិក្សាជាមូលដ្ឋាន

ការប្រើប្រាស់ឧបករណ៍បំប្លែងម៉ូលេគុលតូចៗ ដូចជា PROTACs (PROteolysis Targeting Chimeras) តំណាងឱ្យយុទ្ធសាស្ត្រព្យាបាលបែបប្រលោមលោក ដោយជំរុញឱ្យមានការរិចរិលយ៉ាងឆាប់រហ័សនៃប្រូតេអ៊ីនដែលបង្កជំងឺ។ វិធីសាស្រ្តនេះផ្តល់នូវទិសដៅថ្មីដ៏ជោគជ័យមួយសម្រាប់ការព្យាបាលជំងឺផ្សេងៗ រួមទាំងជំងឺមហារីកផងដែរ។

ការរីកចម្រើនគួរឱ្យកត់សម្គាល់នៅក្នុងវិស័យនេះត្រូវបានចេញផ្សាយថ្មីៗនេះនៅក្នុងទស្សនាវដ្តី Nature Communications នៅថ្ងៃទី 2 ខែកក្កដា។ ការសិក្សាដែលដឹកនាំដោយក្រុមអ្នកស្រាវជ្រាវបានកំណត់ផ្លូវសញ្ញាកោសិកាជាច្រើនដែលគ្រប់គ្រងការរិចរិលគោលដៅនៃប្រូតេអ៊ីនសំខាន់ៗដូចជា BRD4, BRD2/3, និង CDK9 ដោយប្រើ PROTACs ។

ដើម្បីកំណត់ថាតើផ្លូវខាងក្នុងទាំងនេះប៉ះពាល់ដល់ការរិចរិលប្រូតេអ៊ីនដោយរបៀបណា អ្នកស្រាវជ្រាវបានពិនិត្យរកមើលការផ្លាស់ប្តូរនៃការរិចរិល BRD4 នៅក្នុងវត្តមាន ឬអវត្តមាននៃ MZ1 ដែលជា BRD4 PROTAC ដែលមានមូលដ្ឋានលើ CRL2VHL ។ ការស្រាវជ្រាវបានបង្ហាញថាផ្លូវកោសិកាខាងក្នុងផ្សេងៗអាចរារាំងដោយឯកឯងការរិចរិលគោលដៅ BRD4 ដែលអាចត្រូវបានប្រឆាំងដោយថ្នាំទប់ស្កាត់ជាក់លាក់។

ការរកឃើញសំខាន់ៗ៖អ្នកស្រាវជ្រាវបានធ្វើឱ្យមានសុពលភាពសមាសធាតុជាច្រើនជាសារធាតុបង្កើនការរិចរិល រួមមាន PDD00017273 (ថ្នាំទប់ស្កាត់ PARG), GSK2606414 (ថ្នាំទប់ស្កាត់ PERK) និង luminespib (ថ្នាំទប់ស្កាត់ HSP90) ។ លទ្ធផលទាំងនេះបង្ហាញថា ផ្លូវកោសិកាខាងក្នុងជាច្រើន ជះឥទ្ធិពលដល់ប្រសិទ្ធភាពនៃការថយចុះប្រូតេអ៊ីននៅជំហានផ្សេងៗគ្នា។

នៅក្នុងកោសិកា HeLa វាត្រូវបានគេសង្កេតឃើញថាការរារាំង PARG ដោយ PDD អាចជួយបង្កើនការរិចរិលគោលដៅនៃ BRD4 និង BRD2/3 ប៉ុន្តែមិនមែន MEK1/2 ឬ ERα នោះទេ។ ការវិភាគបន្ថែមបានបង្ហាញថាការរារាំង PARG ជំរុញការបង្កើត BRD4-MZ1-CRL2VHL ternary complex និង K29/K48-linked ubiquitination ដោយហេតុនេះជួយសម្រួលដល់ដំណើរការរិចរិល។ លើសពីនេះទៀតការទប់ស្កាត់ HSP90 ត្រូវបានគេរកឃើញដើម្បីបង្កើនការរិចរិល BRD4 ក្រោយការផ្សព្វផ្សាយនៅគ្រប់ទីកន្លែង។

ការយល់ដឹងអំពីយន្តការ៖ការសិក្សាបានស្វែងយល់ពីយន្តការដែលស្ថិតនៅក្រោមឥទ្ធិពលទាំងនេះ ដោយបង្ហាញថា PERK និង HSP90 inhibitors គឺជាផ្លូវចម្បងដែលជះឥទ្ធិពលដល់ការបំផ្លាញប្រូតេអ៊ីនតាមរយៈប្រព័ន្ធ ubiquitin-proteasome ។ inhibitors ទាំងនេះកែប្រែជំហានផ្សេងគ្នានៅក្នុងដំណើរការនៃការរិចរិលដែលបណ្តាលមកពីសមាសធាតុគីមី។

លើសពីនេះទៅទៀត អ្នកស្រាវជ្រាវបានស៊ើបអង្កេតថាតើឧបករណ៍បង្កើន PROTAC អាចបង្កើនប្រសិទ្ធភាពនៃសារធាតុ degraders ដ៏មានឥទ្ធិពលដែរឬទេ។ SIM1 ដែលជា PROTAC trivalent ដែលត្រូវបានអភិវឌ្ឍនាពេលថ្មីៗនេះ ត្រូវបានបង្ហាញឱ្យកាន់តែមានប្រសិទ្ធភាពក្នុងការជំរុញការបង្កើតស្មុគស្មាញ BRD-PROTAC-CRL2VHL និងការរិចរិលជាបន្តបន្ទាប់នៃ BRD4 និង BRD2/3 ។ ការរួមបញ្ចូល SIM1 ជាមួយ PDD ឬ GSK បណ្តាលឱ្យស្លាប់កោសិកាមានប្រសិទ្ធភាពជាងការប្រើ SIM1 តែម្នាក់ឯង។

ការសិក្សាក៏បានរកឃើញថាការទប់ស្កាត់ PARG អាចបំផ្លាញមិនត្រឹមតែប្រូតេអ៊ីនគ្រួសារ BRD ប៉ុណ្ណោះទេ ថែមទាំង CDK9 ផងដែរ ដែលបង្ហាញពីការអនុវត្តយ៉ាងទូលំទូលាយនៃការរកឃើញទាំងនេះ។

ផលប៉ះពាល់នាពេលអនាគត៖អ្នកនិពន្ធនៃការសិក្សារំពឹងថាការបញ្ចាំងបន្ថែមទៀតនឹងកំណត់ផ្លូវកោសិកាបន្ថែមដែលរួមចំណែកដល់ការយល់ដឹងអំពីយន្តការនៃការបំផ្លាញប្រូតេអ៊ីនគោលដៅ។ ការយល់ដឹងទាំងនេះអាចនាំទៅរកការបង្កើតយុទ្ធសាស្ត្រព្យាបាលដែលមានប្រសិទ្ធភាពជាងមុនសម្រាប់ជំងឺផ្សេងៗ។

ឯកសារយោង៖Yuki Mori et al ។ ផ្លូវបញ្ជូនសញ្ញាខាងក្នុងកែប្រែការបំផ្លាញប្រូតេអ៊ីនគោលដៅ។ ទំនាក់ទំនងធម្មជាតិ (2024) ។ អត្ថបទពេញ https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z

ការសិក្សារបកគំហើញនេះគូសបញ្ជាក់អំពីសក្តានុពលនៃ PROTACs នៅក្នុងកម្មវិធីព្យាបាល និងគូសបញ្ជាក់ពីសារៈសំខាន់នៃការយល់ដឹងអំពីវិធីបង្ហាញសញ្ញាកោសិកាដើម្បីបង្កើនប្រសិទ្ធភាពនៃការបំផ្លាញប្រូតេអ៊ីនគោលដៅ។