PROTAC тиімділігін арттыру: іргелі зерттеу
PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeras) сияқты шағын молекулалы деградаторларды пайдалану ауру тудыратын ақуыздардың жылдам деградациясын индукциялау арқылы жаңа терапиялық стратегияны білдіреді. Бұл тәсіл әртүрлі ауруларды, соның ішінде онкологиялық ауруларды емдеудің перспективалы жаңа бағытын ұсынады.
Жақында 2 шілдеде Nature Communications журналында осы саладағы айтарлықтай ілгерілеушілік жарияланды. Зерттеушілер тобы басқарған зерттеу PROTAC көмегімен BRD4, BRD2/3 және CDK9 сияқты негізгі ақуыздардың мақсатты ыдырауын реттейтін бірнеше жасушалық сигнал беру жолдарын анықтады.
Бұл ішкі жолдардың ақуыздың ыдырауына қалай әсер ететінін анықтау үшін зерттеушілер MZ1, CRL2VHL негізіндегі BRD4 PROTAC бар немесе жоқ болған кезде BRD4 деградациясындағы өзгерістерді тексерді. Нәтижелер әртүрлі ішкі жасушалық жолдар BRD4-мақсатты деградацияны өздігінен тежей алатынын көрсетті, оған арнайы ингибиторлармен қарсы тұруға болады.
Негізгі қорытындылар:Зерттеушілер PDD00017273 (PARG ингибиторы), GSK2606414 (PERK тежегіші) және luminespib (HSP90 ингибиторы) сияқты бірнеше қосылыстарды деградацияны күшейткіштер ретінде растады. Бұл нәтижелер көптеген ішкі жасушалық жолдар әртүрлі қадамдардағы ақуыз ыдырауының тиімділігіне әсер ететінін көрсетеді.
HeLa жасушаларында PDD арқылы PARG тежелуі MEK1/2 немесе ERα емес, BRD4 және BRD2/3 мақсатты деградациясын айтарлықтай күшейте алатыны байқалды. Әрі қарай талдау PARG тежелуінің BRD4-MZ1-CRL2VHL үштік кешенінің және K29/K48-байланысты убиквитинацияның түзілуіне ықпал ететінін анықтады, осылайша деградация процесін жеңілдетеді. Сонымен қатар, HSP90 тежелуі убиквитинациядан кейінгі BRD4 деградациясын күшейтетіні анықталды.
Механикалық түсініктер:Зерттеу осы әсерлердің негізінде жатқан механизмдерді зерттеп, PERK және HSP90 тежегіштері убикитин-протеазома жүйесі арқылы ақуыздың ыдырауына әсер ететін негізгі жолдар екенін көрсетті. Бұл ингибиторлар химиялық қосылыстар тудыратын ыдырау процесінің әртүрлі қадамдарын модуляциялайды.
Сонымен қатар, зерттеушілер PROTAC күшейткіштері күшті деградаторлардың тиімділігін арттыра алатындығын зерттеді. SIM1, жақында жасалған үш валентті PROTAC, BRD-PROTAC-CRL2VHL кешенінің түзілуін және BRD4 және BRD2/3 кейінгі деградациясын тиімдірек индукциялайтыны көрсетілді. SIM1-ді PDD немесе GSK-мен біріктіру SIM1-ді жалғыз пайдаланудан гөрі тиімдірек жасуша өліміне әкелді.
Зерттеу сонымен қатар PARG тежелуі BRD отбасы ақуыздарын ғана емес, сонымен қатар CDK9-ды да тиімді түрде бұза алатынын анықтады, бұл осы нәтижелердің кеңірек қолданылуын болжайды.
Болашақ салдары:Зерттеу авторлары алдағы скринингтер ақуыздың мақсатты ыдырау механизмдерін түсінуге ықпал ететін қосымша жасушалық жолдарды анықтайды деп болжайды. Бұл түсініктер бірқатар аурулар үшін тиімдірек терапиялық стратегияларды жасауға әкелуі мүмкін.
Анықтама:Юки Мори және т.б. Ішкі сигналдық жолдар мақсатты ақуыз ыдырауын модуляциялайды. Табиғат коммуникациялары (2024). толық мақала https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z
Бұл серпінді зерттеу терапевтік қолданбалардағы PROTAC әлеуетін атап көрсетеді және мақсатты ақуыз ыдырауының тиімділігін арттыру үшін жасушалық сигнал беру жолдарын түсінудің маңыздылығын көрсетеді.