2023 ASH გახსნა | დოქტორი პეიჰუა ლუ წარმოგიდგენთ CAR-T-ს რეციდივის/რეფრაქტერული AML კვლევისთვის

I ფაზის კლინიკური კვლევა CD7 CAR-T R/R AML-ისთვის Daopei Lu-ს გუნდის დებიუტი ASH-ში

ამერიკის ჰემატოლოგთა საზოგადოების (ASH) 65-ე ყოველწლიური შეხვედრა ჩატარდა ოფლაინში (სან დიეგო, აშშ) და ონლაინ 2023 წლის 9-12 დეკემბერს. ჩვენმა მეცნიერებმა შესანიშნავი შოუ გააკეთეს ამ კონფერენციაზე, შეიტანეს 60-ზე მეტი კვლევის შედეგი.

"ავტოლოგური CD7 CAR-T მორეციდივე/რეფრაქტერული მწვავე მიელოიდური ლეიკემიის (R/R AML) უახლეს შედეგებს", რომელიც ზეპირად მოხსენებული იყო ჩინეთის ლუდაოპეის საავადმყოფოს პროფესორ პეიჰუა ლუს მიერ, დიდი ყურადღება მიიქცია.

R/R AML-ის მკურნალობა წარმოადგენს დილემას

R/R AML აქვს ცუდი პროგნოზი, მაშინაც კი, როდესაც გადის ალოგენური ჰემატოპოეზური ღეროვანი უჯრედების ტრანსპლანტაცია (ალო-HSCT) და არსებობს გადაუდებელი კლინიკური საჭიროება ახალი თერაპიული ვარიანტების მიმართ. პროფესორ პეიჰუა ლუს მიხედვით, სამიზნეების შერჩევა მნიშვნელოვანია. ახალი თერაპიები და AML პაციენტების დაახლოებით 30% გამოხატავს CD7 მათ ლეიკემობლასტებსა და ავთვისებიანი პროგენიტორულ უჯრედებზე.

ადრე, ლუ დაოპეის ჰოსპიტალმა მოახსენა 60 პაციენტი, რომლებმაც გამოიყენეს ბუნებრივად შერჩეული CD7 CAR-T (NS7CAR-T) T-უჯრედოვანი მწვავე ლეიკემიისა და ლიმფომების სამკურნალოდ, რაც აჩვენა მნიშვნელოვანი ეფექტურობა და ხელსაყრელი უსაფრთხოების პროფილი. NS7CAR-T-ის უსაფრთხოება და ეფექტურობა. გაფართოება პაციენტებში CD7-დადებითი R/R AML დაფიქსირდა და შეფასდა I ფაზის კლინიკურ კვლევაში (NCT04938115), რომელიც შერჩეული იყო ამ ASH წლიური შეხვედრისთვის.

2021 წლის ივნისიდან 2023 წლის იანვრამდე, სულ 10 პაციენტი CD7-დადებითი R/R AML-ით (CD7 გამოხატულება >50%) ჩაირიცხა კვლევაში, საშუალო ასაკით 34 წელი (7 წელი - 63 წელი) მედიანური სიმსივნე ჩარიცხული პაციენტების დატვირთვა იყო 17%, და ერთ პაციენტს აღენიშნებოდა დიფუზური ექსტრამედულარული დაავადება (EMD). უჯრედის იზოლაციიდან CAR-T უჯრედების ინფუზიამდე მედიანური დრო იყო 15 დღე და გარდამავალი თერაპია დაშვებული იყო პაციენტებისთვის, რომლებსაც აქვთ სწრაფად გაუარესება ადრე. შეყვანილი იყო ინფუზია. ყველა პაციენტმა მიიღო ინტრავენური ფლუდარაბინი (30 მგ/მ2/დღე) და ციკლოფოსფამიდი (300 მგ/მ2/დ) ლიმფური მოცილების ქიმიოთერაპია ზედიზედ სამი დღის განმავლობაში.

მკვლევარის ინტერპრეტაცია: ღრმა შერბილების გარიჟრაჟი

ჩარიცხვამდე, პაციენტებმა გაიარეს მედიანური 8 (დიაპაზონი: 3-17) წინა ხაზის თერაპია. 7 პაციენტს ჩაუტარდა ალოგენური ჰემატოპოეზური ღეროვანი უჯრედების ტრანსპლანტაცია (ალო-HSCT) და მედიანური დროის ინტერვალი ტრანსპლანტაციასა და რეციდივას შორის იყო 12,5 თვე (3,5-19,5 თვე). ინფუზიის შემდეგ, მოცირკულირე NS7CAR-T უჯრედების მედიანური პიკი იყო 2,72×105. გენომიური დნმ-ის ასლები/μg (0,671~5,41×105 ასლი/μg), რომელიც მოხდა დაახლოებით 21-ე დღეს (14-დან 21 დღემდე) q-PCR-ის მიხედვით და მე-17 დღეს (11-დან 21 დღემდე) FCM-ის მიხედვით , რომელიც იყო 64.68% (40.08% 92.02%).

კვლევაში ჩართული პაციენტების სიმსივნური დატვირთვა იყო დაახლოებით 73%, და იყო თუნდაც ერთი შემთხვევა, როდესაც პაციენტს ჰქონდა მიღებული 17 წინა მკურნალობა, თქვა პროფესორმა პეიჰუა ლუმ. სულ მცირე ორ პაციენტს, რომლებმაც გაიარეს allo-HSCT განუვითარდა რეციდივი ტრანსპლანტაციის შემდეგ ექვსი თვის განმავლობაში. გასაგებია, რომ ამ პაციენტების მკურნალობა სავსეა „სიძნელეებითა და დაბრკოლებებით“.

პერსპექტიული მონაცემები

NS7CAR-T უჯრედის ინფუზიიდან ოთხი კვირის შემდეგ, შვიდმა (70%) მიაღწია სრულ რემისიას (CR) ძვლის ტვინში და ექვსმა მიაღწია CR უარყოფით მიკროსკოპული ნარჩენი დაავადებისთვის (MRD). სამმა პაციენტმა ვერ მიაღწია რემისიას (NR), ერთმა პაციენტმა EMD-ით აჩვენა ნაწილობრივი რემისია (PR) PET-CT შეფასების 35 დღეს, და ყველა პაციენტს NR-ით აღმოაჩნდა CD7 დაკარგვა შემდგომი დაკვირვებისას.

დაკვირვების მედიანური დრო იყო 178 დღე (28 დღე-776 დღე). შვიდი პაციენტიდან, რომლებმაც მიაღწიეს CR, სამ პაციენტს, რომლებსაც ჰქონდათ რეციდივი წინა ტრანსპლანტაციის შემდეგ, ჩაუტარდათ მეორე ალო-HSCT კონსოლიდაცია რემისიიდან დაახლოებით 2 თვის შემდეგ NS7CAR-T უჯრედის ინფუზიით, და ერთი პაციენტი დარჩა ცოცხალი ლეიკემიისგან თავისუფალი 401 დღეს, ხოლო ორი მეორე- ტრანსპლანტაციის პაციენტები გარდაიცვალნენ არარეციდივის გამო 241 და 776 დღეებში; დანარჩენი ოთხი პაციენტი, რომლებსაც არ ჩაუტარდათ კონსოლიდაციის ალო- HSCT, 3 პაციენტს განუვითარდა რეციდივი 47, 83 და 89 დღეებში, შესაბამისად (CD7 დაკარგვა აღმოჩენილი იყო სამივე პაციენტში) და 1 პაციენტი გარდაიცვალა ფილტვის ინფექციით.

უსაფრთხოების თვალსაზრისით, პაციენტების უმრავლესობას (80%) განუვითარდა ციტოკინის გამოთავისუფლების მსუბუქი სინდრომი (CRS) ინფუზიის შემდეგ, 7 ხარისხის I, 1 ხარისხის II და 2 პაციენტს (20%) განუვითარდა III ხარისხის CRS. არცერთ პაციენტს არ განუცდია ნეიროტოქსიკურობა და 1-ს განუვითარდა კანის მსუბუქი ტრანსპლანტაციის დაავადება მასპინძლის წინააღმდეგ.

ეს შედეგი ვარაუდობს, რომ NS7CAR-T შეიძლება იყოს პერსპექტიული რეჟიმი ეფექტური საწყისი CR-ის მიღწევისთვის CD7-დადებითი R/R AML-ის მქონე პაციენტებში, მაშინაც კი, როდესაც წინასწარ გაივლიან თერაპიის მრავალ ხაზს. და ეს რეჟიმი ასევე ეხება იმ პაციენტებს, რომლებსაც აქვთ რეციდივი ალო-HSCT-ის შემდეგ მართვადი უსაფრთხოების პროფილით.

პროფესორმა ლუმ თქვა: „ამჯერად მიღებული მონაცემებით, CD7 CAR-T მკურნალობა R/R AML-ისთვის საკმაოდ ეფექტურია და კარგად გადაიტანება ადრეულ ეტაპზე და პაციენტების დიდმა უმრავლესობამ შეძლო CR და ღრმა რემისიის მიღწევა. რაც არ არის ადვილი და NR პაციენტებში ან მორეციდივე პაციენტებში, CD7 დაკარგვა არის მთავარი პრობლემა იმისათვის, რომ სრულად შეფასდეს NS7CAR-T ეფექტურობა CD7-დადებითი AML-ის მკურნალობაში, შემდგომი დაკვირვება უდავოდ საჭიროებს დამატებით დადასტურებას. უფრო მეტი პაციენტის პოპულაციისგან მეტი მონაცემების მიღებით და შემდგომი დაკვირვების ხანგრძლივობით, მაგრამ ეს ასევე დიდ იმედს და ნდობას აძლევს კლინიკას“.