50年にわたるナチュラルキラー（NK）細胞の画期的な進歩

1973 年に腫瘍細胞を「非特異的」に殺すリンパ球の最初の報告以来、ナチュラルキラー (NK) 細胞の理解と重要性は大きく進化してきました。 1975年、カロリンスカ研究所のロルフ・キースリングらは「ナチュラルキラー」細胞という用語を作り、事前の感作なしに自発的に腫瘍細胞を攻撃する細胞の独特の能力を強調した。

その後50年間にわたり、世界中の多数の研究室がインビトロでNK細胞を広範囲に研究し、腫瘍や微生物病原体に対する宿主防御におけるNK細胞の役割、および免疫系内の調節機能を解明してきました。

NK 細胞: 先駆的な自然リンパ球

NK 細胞は、自然リンパ球ファミリーの中で最初に特徴付けられたメンバーであり、直接的な細胞傷害活性とサイトカインとケモカインの分泌を通じて腫瘍や病原体から防御します。 当初は識別マーカーがないため「ヌル細胞」と呼ばれていましたが、単細胞 RNA シーケンス、フローサイトメトリー、質量分析法の進歩により、NK 細胞のサブタイプを詳細に分類できるようになりました。

最初の 10 年 (1973 ～ 1982 年): 非特異的細胞毒性の発見

1960 年代後半から 1970 年代前半には、細胞媒介細胞毒性を測定するための簡単な in vitro アッセイが開発されました。 1974年、ハーバーマンらは、健康な人の末梢血リンパ球がさまざまなヒトリンパ腫細胞を殺すことができることを実証した。 Kiessling、Klein、および Wigzell はさらに、非腫瘍担持マウスのリンパ球による腫瘍細胞の自発的溶解を説明し、この活動を「自然死滅」と名付けました。

第 2 の 10 年 (1983 ～ 1992 年): 表現型の特徴付けとウイルス防御

1980 年代には、NK 細胞の表現型の特徴付けに焦点が移り、異なる機能を持つ部分集団の同定につながりました。 1983 年までに、科学者たちは機能的に異なるヒト NK 細胞のサブセットを特定しました。 さらなる研究では、遺伝的NK細胞欠損による重度のヘルペスウイルス感染症の患者によって例示されるように、ヘルペスウイルスに対する防御におけるNK細胞の重要な役割が強調されました。

第 30 年間 (1993 ～ 2002 年): 受容体とリガンドの理解

1990 年代から 2000 年代初頭にかけての大きな進歩により、NK 細胞受容体とそのリガンドの同定とクローニングが行われました。 NKG2D 受容体やそのストレス誘導性リガンドなどの発見により、NK 細胞の「改変された自己」認識機構を理解するための基礎が確立されました。

第 4 の 10 年 (2003 ～ 2012 年): NK 細胞のメモリとライセンス

従来の見解に反して、2000年代の研究では、NK細胞が記憶のような反応を示す可能性があることが実証されました。 研究者らは、NK細胞が抗原特異的反応を媒介し、適応免疫細胞に似た「記憶」の形を発達させることができることを示した。 さらに、NK 細胞の「ライセンス」という概念が登場し、自己 MHC 分子との相互作用がどのように NK 細胞の応答性を高めることができるかを説明しました。

第 5 の 10 年 (2013 年から現在): 臨床応用と多様性

過去 10 年間、技術の進歩により NK 細胞の研究が推進されました。 マスサイトメトリーと単一細胞 RNA 配列決定により、NK 細胞間の表現型の広範な多様性が明らかになりました。 臨床的には、2020年にリンパ腫患者へのCD19 CAR-NK細胞の適用が成功したことで実証されたように、NK細胞は血液悪性腫瘍の治療に有望であることが示されています。

将来の展望: 答えのない疑問と新たな地平

研究が進むにつれ、いくつかの興味深い疑問が残されています。 NK細胞はどのようにして抗原特異的な記憶を獲得するのでしょうか? NK細胞を自己免疫疾患の制御に利用できるか? NK細胞を効果的に活性化するには、腫瘍微小環境によってもたらされる課題をどのように克服できるでしょうか? 今後 50 年間で、NK 細胞生物学における刺激的で予期せぬ発見が期待され、がんや感染症に対する新しい治療戦略が提供されるでしょう。