Migliorare l'efficacia di PROTAC: uno studio innovativo

L'uso di degradatori di piccole molecole, come i PROTAC (PROteolysis TArgeting Chimeras), rappresenta una nuova strategia terapeutica inducendo la rapida degradazione delle proteine ​​​​patogeniche. Questo approccio offre una nuova promettente direzione per il trattamento di varie malattie, compreso il cancro.

Un progresso significativo in questo campo è stato recentemente pubblicato sulla rivista Nature Communications il 2 luglio. Lo studio, condotto da un team di ricercatori, ha identificato diverse vie di segnalazione cellulare che regolano la degradazione mirata di proteine ​​chiave come BRD4, BRD2/3 e CDK9 utilizzando PROTAC.

Per determinare in che modo questi percorsi intrinseci influenzano la degradazione delle proteine, i ricercatori hanno esaminato i cambiamenti nella degradazione di BRD4 in presenza o assenza di MZ1, un BRD4 PROTAC basato su CRL2VHL. I risultati hanno indicato che vari percorsi cellulari intrinseci potrebbero inibire spontaneamente la degradazione mirata a BRD4, che può essere contrastata da inibitori specifici.

Risultati chiave: I ricercatori hanno convalidato diversi composti come potenziatori della degradazione, tra cui PDD00017273 (un inibitore di PARG), GSK2606414 (un inibitore di PERK) e luminespib (un inibitore di HSP90). Questi risultati dimostrano che molteplici percorsi cellulari intrinseci influiscono sull'efficacia della degradazione delle proteine ​​in diverse fasi.

Nelle cellule HeLa, è stato osservato che l'inibizione di PARG da parte di PDD potrebbe aumentare significativamente la degradazione mirata di BRD4 e BRD2/3 ma non di MEK1/2 o ERα. Ulteriori analisi hanno rivelato che l'inibizione di PARG promuove la formazione del complesso ternario BRD4-MZ1-CRL2VHL e l'ubiquitinazione legata a K29/K48, facilitando così il processo di degradazione. Inoltre, è stato scoperto che l'inibizione di HSP90 migliora la degradazione di BRD4 post-ubiquitinazione.

Approfondimenti meccanicistici: Lo studio ha esplorato i meccanismi alla base di questi effetti, rivelando che gli inibitori di PERK e HSP90 sono percorsi primari che influenzano la degradazione delle proteine ​​attraverso il sistema ubiquitina-proteasoma. Questi inibitori modulano diverse fasi del processo di degradazione indotto dai composti chimici.

Inoltre, i ricercatori hanno studiato se i potenziatori PROTAC potrebbero aumentare l'efficienza di potenti degradatori. SIM1, un PROTAC trivalente recentemente sviluppato, ha dimostrato di indurre in modo più efficace la formazione del complesso BRD-PROTAC-CRL2VHL e la successiva degradazione di BRD4 e BRD2/3. La combinazione di SIM1 con PDD o GSK ha prodotto una morte cellulare più efficiente rispetto all'utilizzo di SIM1 da solo.

Lo studio ha inoltre scoperto che l'inibizione di PARG potrebbe degradare efficacemente non solo le proteine ​​della famiglia BRD ma anche CDK9, suggerendo un'applicabilità più ampia di questi risultati.

Implicazioni future: Gli autori dello studio prevedono che ulteriori screening identificheranno ulteriori percorsi cellulari che contribuiranno alla comprensione dei meccanismi mirati di degradazione delle proteine. Queste intuizioni potrebbero portare allo sviluppo di strategie terapeutiche più efficaci per una serie di malattie.

Riferimento: Yuki Mori et al. Le vie di segnalazione intrinseche modulano la degradazione proteica mirata. Comunicazioni sulla natura (2024). l'articolo completo https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z

Questo studio rivoluzionario sottolinea il potenziale dei PROTAC nelle applicazioni terapeutiche ed evidenzia l'importanza di comprendere le vie di segnalazione cellulare per migliorare l'efficacia della degradazione proteica mirata.