Progressi rivoluzionari nelle cellule natural killer (NK) in oltre 50 anni
Dai primi resoconti di linfociti che mostravano un'uccisione "non specifica" delle cellule tumorali nel 1973, la comprensione e il significato delle cellule Natural Killer (NK) si sono evoluti enormemente. Nel 1975, Rolf Kiessling e colleghi del Karolinska Institute coniarono il termine cellule "Natural Killer", evidenziando la loro capacità unica di attaccare spontaneamente le cellule tumorali senza previa sensibilizzazione.
Nel corso dei successivi cinquant’anni, numerosi laboratori in tutto il mondo hanno studiato approfonditamente le cellule NK in vitro per chiarire il loro ruolo nella difesa dell’ospite contro tumori e agenti patogeni microbici, nonché le loro funzioni regolatrici all’interno del sistema immunitario.
Cellule NK: i linfociti innati pionieristici
Le cellule NK, i primi membri caratterizzati della famiglia dei linfociti innati, difendono da tumori e agenti patogeni attraverso l'attività citotossica diretta e la secrezione di citochine e chemochine. Inizialmente denominate "cellule nulle" a causa dell'assenza di marcatori identificativi, i progressi nel sequenziamento dell'RNA a cellula singola, nella citometria a flusso e nella spettrometria di massa hanno consentito una classificazione dettagliata dei sottotipi di cellule NK.
Il primo decennio (1973-1982): scoperta della citotossicità non specifica
La fine degli anni '60 e l'inizio degli anni '70 videro lo sviluppo di semplici test in vitro per misurare la citotossicità cellulo-mediata. Nel 1974, Herberman e colleghi dimostrarono che i linfociti del sangue periferico di individui sani potevano uccidere varie cellule di linfoma umano. Kiessling, Klein e Wigzell descrissero ulteriormente la lisi spontanea delle cellule tumorali da parte dei linfociti di topi non portatori di tumore, chiamando questa attività "uccisione naturale".
Il Secondo Decennio (1983-1992): Caratterizzazione Fenotipica e Difesa Virale
Nel corso degli anni '80, l'attenzione si è spostata sulla caratterizzazione fenotipica delle cellule NK, portando all'identificazione di sottopopolazioni con funzioni distinte. Nel 1983, gli scienziati avevano identificato sottoinsiemi funzionalmente diversi di cellule NK umane. Ulteriori studi hanno evidenziato il ruolo cruciale delle cellule NK nella difesa contro gli herpesvirus, esemplificato da un paziente con gravi infezioni da herpesvirus dovute a un deficit genetico delle cellule NK.
Il terzo decennio (1993-2002): comprensione dei recettori e dei ligandi
Progressi significativi negli anni '90 e all'inizio degli anni 2000 hanno portato all'identificazione e al clonaggio dei recettori delle cellule NK e dei loro ligandi. Scoperte come quella del recettore NKG2D e dei suoi ligandi indotti dallo stress hanno gettato le basi per comprendere i meccanismi di riconoscimento del "sé alterato" delle cellule NK.
Il quarto decennio (2003-2012): memoria e licenze delle cellule NK
Contrariamente alle opinioni tradizionali, studi condotti negli anni 2000 hanno dimostrato che le cellule NK potrebbero mostrare risposte simili alla memoria. I ricercatori hanno dimostrato che le cellule NK potrebbero mediare le risposte antigene-specifiche e sviluppare una forma di “memoria” simile alle cellule immunitarie adattative. Inoltre, è emerso il concetto di "licenza" delle cellule NK, che spiega come le interazioni con le molecole self-MHC potrebbero migliorare la reattività delle cellule NK.
Il quinto decennio (2013-oggi): applicazioni cliniche e diversità
Nell’ultimo decennio, i progressi tecnologici hanno guidato la ricerca sulle cellule NK. La citometria di massa e il sequenziamento dell'RNA a cellula singola hanno rivelato un'ampia diversità fenotipica tra le cellule NK. Clinicamente, le cellule NK si sono mostrate promettenti nel trattamento delle neoplasie ematologiche, come dimostrato dall’applicazione riuscita delle cellule CAR-NK CD19 nei pazienti con linfoma nel 2020.
Prospettive future: domande senza risposta e nuovi orizzonti
Mentre la ricerca continua, rimangono molte domande intriganti. In che modo le cellule NK acquisiscono la memoria antigene-specifica? Le cellule NK possono essere sfruttate per controllare le malattie autoimmuni? Come possiamo superare le sfide poste dal microambiente tumorale per attivare efficacemente le cellule NK? I prossimi cinquant’anni promettono scoperte entusiasmanti e inaspettate nella biologia delle cellule NK, offrendo nuove strategie terapeutiche per il cancro e le malattie infettive.