Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), sottotipo del centro non germinale, che coinvolge la cavità nasale e i seni-02

Nel marzo 2021, un paziente maschio di 52 anni proveniente dalla Cina nordorientale si è presentato con una massa nasale scoperta durante un controllo di routine. Ha avvertito sintomi di congestione nasale, mal di testa, visione offuscata e sudorazione notturna, senza febbre o perdita di peso.

Gli esami iniziali hanno rivelato un'estesa massa di tessuti molli che coinvolgeva la cavità nasale destra e i seni, interessando strutture critiche come l'orbita, la base cranica anteriore, il seno sfenoidale e il seno etmoidale sinistro alla risonanza magnetica. L'esame patologico del seno mascellare destro ha suggerito linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), sottotipo del centro non germinale.

L'immunoistochimica (IHC) ha indicato un'elevata invasività con doppia espressione di Ki-67 (90%+), CD20 (+), c-Myc (>80%+), Bcl-2 (>90%), Bcl-6 (+) , CD10 (-), Mum1 (+), CD79a (+), CD30 (-) e CyclinD1 (-), senza piccolo RNA (EBER) codificato dal virus Epstein-Barr rilevabile.

L'ibridazione in situ fluorescente (FISH) ha rilevato traslocazioni di Bcl-6 e c-myc, ma nessuna traslocazione del gene Bcl-2. Il sequenziamento di nuova generazione (NGS) ha confermato le mutazioni nei geni MYD88, CD79B, IGH-MYC, BAP1 e TP53, indicando un linfoma a cellule B di alto grado con traslocazioni MYC e BCL2 e/o BCL6.

La tomografia computerizzata con tomografia a emissione di positroni (PET-CT) ha evidenziato masse irregolari di tessuti molli nella cavità nasale destra e nel seno superiore, di dimensioni di circa 6,3x3,8 cm, con bordi indistinti. La lesione si estendeva verso l'alto nel seno etmoidale destro, esternamente alla parete mediale dell'orbita e alla regione intraorbitaria, e posteriormente al seno sfenoidale e alla base del cranio. La lesione ha mostrato un aumento dell'assorbimento di fluorodeossiglucosio (FDG) con un SUVmax di 20. È stato notato un ispessimento della mucosa nell'etmoide sinistro e nel seno superiore, con normale metabolismo dell'FDG.

Il paziente era stato precedentemente sottoposto a R2-CHOP, R-ESHAP, BEAM+ASCT e radioterapia locale, con progressione della malattia osservata. A causa della resistenza alla chemioterapia e dell’ampio coinvolgimento multiorgano (compresi polmoni, fegato, milza e ossa), al paziente è stato diagnosticato un DLBCL refrattario primario. La malattia è progredita rapidamente con elevata invasività, livelli elevati di LDH, un punteggio dell'indice prognostico internazionale modificato (NCCN-IPI) pari a 5, mutazione TP53 e sottotipo MCD, con recidiva entro 6 mesi dal trapianto autologo.

Dopo la terapia ponte, il paziente ha ricevuto per un breve periodo un trattamento steroideo con scarsa risposta. Il trattamento successivo comprendeva anticorpi monoclonali CD79 combinati con bendamustina e mecloretamina cloridrato, con conseguente riduzione significativa dei livelli di LDH e notevole restringimento del tumore.

Dopo aver preparato con successo la terapia CAR-T, il paziente è stato sottoposto a chemioterapia per la deplezione linfocitaria (linfodeplezione) con il regime FC, ottenendo la clearance linfocitaria prevista e conseguente grave leucopenia. Tuttavia, tre giorni prima dell’infusione di CAR-T, il paziente ha sviluppato febbre, herpes zoster nella regione lombare ed elevati livelli sierici di lattato deidrogenasi (LDH) fino a 25,74 ng/ml, indicando un possibile evento avverso di infezione attiva di tipo misto (AE ). Considerando l’aumento del rischio di infusione di CAR-T dovuto a un’infezione attiva, che potrebbe portare a esiti fatali, il paziente ha ricevuto antibiotici ad ampio spettro che coprivano vari agenti patogeni.

Dopo l’infusione di CAR-T, il paziente ha sviluppato febbre alta il giorno dell’infusione, progredindo verso dispnea, emottisi e peggioramento dei sintomi polmonari entro il terzo giorno. L'angio-TC venosa polmonare del quinto giorno ha rivelato opacità sparse a vetro smerigliato e alterazioni interstiziali, confermando l'emorragia polmonare. Nonostante l’iniziale evitamento degli steroidi a causa della potenziale soppressione delle CAR-T e il trattamento di supporto incentrato sulla gestione anti-infezione, le condizioni del paziente hanno mostrato un miglioramento limitato.

Il settimo giorno, è stata rilevata una significativa espansione del numero di copie del gene CAR nel sangue periferico, richiedendo un aggiustamento del trattamento con metilprednisolone a basso dosaggio (40 mg-80 mg). Cinque giorni dopo, i rantoli polmonari bilaterali sono diminuiti e i sintomi dell’emottisi sono stati notevolmente controllati.

Entro l’ottavo giorno, la terapia CAR-T ha dimostrato una notevole efficacia. Entro un solo mese di trattamento CAR-T, il paziente ha raggiunto la remissione completa (CR). Esami successivi fino a luglio 2023 hanno confermato che il paziente rimaneva in CR, indicando una risposta profonda alla terapia CAR-T e un potenziale di cura.