Að auka skilvirkni PROTAC: Byltingarkennd rannsókn

Notkun lítilla sameinda niðurbrotsefna, eins og PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeras), táknar nýja lækningaaðferð með því að framkalla hraða niðurbrot próteina sem valda sjúkdómum. Þessi nálgun býður upp á efnilega nýja stefnu til að meðhöndla ýmsa sjúkdóma, þar á meðal krabbamein.

Mikill árangur á þessu sviði var nýlega birtur í tímaritinu Nature Communications 2. júlí. Rannsóknin, undir forystu hóps vísindamanna, benti á nokkrar frumuboðaleiðir sem stjórna markvissu niðurbroti lykilpróteina eins og BRD4, BRD2/3 og CDK9 með því að nota PROTAC.

Til að ákvarða hvernig þessar innri leiðir hafa áhrif á niðurbrot próteina, skimuðu vísindamennirnir fyrir breytingum á niðurbroti BRD4 í nærveru eða fjarveru MZ1, BRD4 PROTAC sem byggir á CRL2VHL. Niðurstöðurnar bentu til þess að ýmsar innri frumuleiðir gætu sjálfkrafa hamlað niðurbroti sem miðar að BRD4, sem hægt er að vinna gegn með sérstökum hemlum.

Helstu niðurstöður:Rannsakendur staðfestu nokkur efnasambönd sem niðurbrotsbætandi efni, þar á meðal PDD00017273 (PARG hemill), GSK2606414 (PERK hemill) og luminespib (HSP90 hemill). Þessar niðurstöður sýna að margar innri frumuleiðir hafa áhrif á virkni próteinniðurbrots í mismunandi þrepum.

Í HeLa frumum kom fram að PARG hömlun með PDD gæti verulega aukið markvissa niðurbrot BRD4 og BRD2/3 en ekki MEK1/2 eða ERα. Frekari greining leiddi í ljós að PARG-hömlun stuðlar að myndun BRD4-MZ1-CRL2VHL þrískiptingarinnar og K29/K48-tengda ubiquitination og auðveldar þar með niðurbrotsferlið. Að auki kom í ljós að HSP90 hömlun eykur niðurbrot BRD4 eftir ubiquitination.

Mechanistic Insights:Rannsóknin kannaði aðferðir sem liggja að baki þessum áhrifum og leiddi í ljós að PERK og HSP90 hemlar eru aðal leiðir sem hafa áhrif á niðurbrot próteina í gegnum ubiquitin-próteasómkerfið. Þessir hemlar móta mismunandi skref í niðurbrotsferlinu sem efnasambönd valda.

Þar að auki rannsökuðu vísindamennirnir hvort PROTAC aukaefni gætu aukið skilvirkni öflugra niðurbrotsefna. Sýnt var fram á að SIM1, nýlega þróað þrígilt PROTAC, örvar myndun BRD-PROTAC-CRL2VHL flóksins á skilvirkari hátt og niðurbrot BRD4 og BRD2/3 í kjölfarið. Sameining SIM1 og PDD eða GSK leiddi til skilvirkari frumudauða en að nota SIM1 eitt og sér.

Rannsóknin leiddi einnig í ljós að PARG hömlun gæti í raun brotið niður ekki aðeins BRD fjölskyldupróteinin heldur einnig CDK9, sem bendir til víðtækara notagildis þessara niðurstaðna.

Framtíðaráhrif:Höfundar rannsóknarinnar gera ráð fyrir að frekari skimun muni bera kennsl á fleiri frumuleiðir sem stuðla að skilningi á markvissum niðurbrotsaðferðum próteina. Þessi innsýn gæti leitt til þróunar árangursríkari lækningaaðferða fyrir ýmsa sjúkdóma.

Tilvísun:Yuki Mori o.fl. Innri boðleiðir stýra markvissu niðurbroti próteina. Náttúrusamskipti (2024). greinin í heild sinni https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z

Þessi byltingarkennsla undirstrikar möguleika PROTACs í lækningalegum notum og undirstrikar mikilvægi þess að skilja frumuboðaleiðir til að auka skilvirkni markvissrar niðurbrots próteina.