Ịkwalite ịdị irè nke PROTAC: Ọmụmụ ihe nleba anya

Ojiji nke obere ihe na-emebi molecule, dị ka PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeras), na-anọchite anya usoro ọgwụgwọ ọhụụ site n'iwelite mmebi ngwa ngwa nke protein na-ebute ọrịa. Usoro a na-enye ntụziaka ọhụrụ na-ekwe nkwa maka ọgwụgwọ ọrịa dị iche iche, gụnyere ọrịa cancer.

Ọganihu dị ịrịba ama na ngalaba a ka ebipụtara n'oge na-adịbeghị anya n'akwụkwọ akụkọ Nature Communications na Julaị 2nd. Ọmụmụ ihe a, nke otu ndị nyocha na-eduzi, chọpụtara ọtụtụ ụzọ mgbaàmà ekwentị nke na-achịkwa mbibi ezubere iche nke protein ndị dị ka BRD4, BRD2/3, na CDK9 site na iji PROTAC.

Iji chọpụta otú ụzọ ndị a dị n'ime ime si emetụta mmebi protein, ndị nchọpụta nyochara maka mgbanwe na mmebi BRD4 na ọnụnọ ma ọ bụ enweghị MZ1, CRL2VHL dabeere na BRD4 PROTAC. Nchoputa a gosiputara na uzo cellular di iche iche nwere ike igbochi nbibi nke BRD4 n'otu ntabi anya, nke enwere ike igbochi ya site n'aka ndi na-egbochi ya.

Nchọpụta isi:Ndị nyocha ahụ kwadoro ọtụtụ ogige dị ka ndị na-emewanye ihe nbibi, gụnyere PDD00017273 (a PARG inhibitor), GSK2606414 (onye na-emechi PERK), na luminespib (ihe mgbochi HSP90). Nsonaazụ ndị a na-egosi na ọtụtụ ụzọ sel ime ime na-emetụta ịdị irè nke mmebi protein na usoro dị iche iche.

N'ime mkpụrụ ndụ HeLa, a hụrụ na mgbochi PARG site na PDD nwere ike ịkwalite mbibi ezubere iche nke BRD4 na BRD2/3 mana ọ bụghị nke MEK1/2 ma ọ bụ ERα. Nnyocha ọzọ gosipụtara na mgbochi PARG na-akwalite nhazi nke BRD4-MZ1-CRL2VHL ternary complex na K29/K48 jikọtara ya na ubiquitination, si otú ahụ na-eme ka usoro mmebi ahụ dị mfe. Na mgbakwunye, achọpụtara mgbochi HSP90 iji kwalite mmebi mmebi BRD4 mgbe nbibi gasịrị.

Nleba anya igwe:Ọmụmụ ihe ahụ nyochara usoro ndị na-akpata mmetụta ndị a, na-ekpughe na ndị na-emechi PERK na HSP90 bụ ụzọ ndị bụ isi na-emetụta mmebi protein site na ubiquitin-proteasome. Ndị na-egbochi ndị a na-emegharị usoro dị iche iche na usoro mmebi nke ogige kemịkal na-ebute.

Ọzọkwa, ndị nyocha ahụ nyochara ma ndị nkwalite PROTAC nwere ike ịkwalite arụmọrụ nke ndị na-emebi emebi. SIM1, trivalent PROTAC emepụtara n'oge na-adịbeghị anya, ka egosiri na ọ na-ebute nke ọma n'ịmepụta BRD-PROTAC-CRL2VHL mgbagwoju yana nbibi nke BRD4 na BRD2/3. Ijikọ SIM1 na PDD ma ọ bụ GSK butere ọnwụ cell nke ọma karịa iji SIM1 naanị.

Ọmụmụ ihe ahụ chọpụtakwara na mgbochi PARG nwere ike mebie ọ bụghị naanị protein ezinụlọ BRD kamakwa CDK9, na-atụ aro ka ukwuu na nchoputa ndị a.

Mmetụta ọdịnihu:Ndị na-ede akwụkwọ na-atụ anya na nyocha ndị ọzọ ga-achọpụta ụzọ cellular ọzọ na-enye aka na nghọta nke usoro mmebi protein ezubere iche. Nghọta ndị a nwere ike iduga n'ịzụlite usoro ọgwụgwọ dị irè maka ọrịa dịgasị iche iche.

Ntụaka:Yuki Mori et al. Ụzọ nrịbama dị n'ime ime na-agbanwe mmebi protein ezubere iche. Nkwukọrịta okike (2024). Akụkọ zuru ezu https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z

Ihe omumu ihe omumu a na-emesi ike ike nke PROTAC na ngwa ọgwụgwọ ma gosi mkpa ọ dị n'ịghọta ụzọ mgbaàmà ekwentị iji kwalite ịdị irè nke mmebi protein ezubere iche.