Meningkatkan Efektivitas PROTAC: Sebuah Studi Terobosan
Penggunaan pengurai molekul kecil, seperti PROTAC (PROteolysis TArgeting Chimeras), mewakili strategi terapi baru dengan menginduksi degradasi cepat protein penyebab penyakit. Pendekatan ini menawarkan arah baru yang menjanjikan dalam pengobatan berbagai penyakit, termasuk kanker.
Kemajuan signifikan dalam bidang ini baru-baru ini diterbitkan di jurnal Nature Communications pada tanggal 2 Juli. Penelitian yang dipimpin oleh tim peneliti ini mengidentifikasi beberapa jalur sinyal seluler yang mengatur target degradasi protein utama seperti BRD4, BRD2/3, dan CDK9 menggunakan PROTAC.
Untuk menentukan bagaimana jalur intrinsik ini mempengaruhi degradasi protein, para peneliti menyaring perubahan degradasi BRD4 dengan ada atau tidaknya MZ1, PROTAC BRD4 berbasis CRL2VHL. Temuan ini menunjukkan bahwa berbagai jalur seluler intrinsik mungkin secara spontan menghambat degradasi yang ditargetkan BRD4, yang dapat dilawan oleh inhibitor spesifik.
Temuan Utama: Para peneliti memvalidasi beberapa senyawa sebagai peningkat degradasi, termasuk PDD00017273 (inhibitor PARG), GSK2606414 (inhibitor PERK), dan luminespib (inhibitor HSP90). Hasil ini menunjukkan bahwa beberapa jalur seluler intrinsik berdampak pada efektivitas degradasi protein pada berbagai tahap.
Dalam sel HeLa, diamati bahwa penghambatan PARG oleh PDD dapat secara signifikan meningkatkan degradasi target BRD4 dan BRD2/3 tetapi tidak pada MEK1/2 atau ERα. Analisis lebih lanjut mengungkapkan bahwa penghambatan PARG mendorong pembentukan kompleks terner BRD4-MZ1-CRL2VHL dan ubiquitinasi terkait K29/K48, sehingga memfasilitasi proses degradasi. Selain itu, penghambatan HSP90 ditemukan meningkatkan degradasi BRD4 pasca-ubiquitinasi.
Wawasan Mekanistik: Studi ini mengeksplorasi mekanisme yang mendasari efek ini, mengungkapkan bahwa penghambat PERK dan HSP90 adalah jalur utama yang mempengaruhi degradasi protein melalui sistem ubiquitin-proteasome. Inhibitor ini memodulasi langkah-langkah berbeda dalam proses degradasi yang disebabkan oleh senyawa kimia.
Selain itu, para peneliti menyelidiki apakah peningkat PROTAC dapat meningkatkan efisiensi pengurai yang kuat. SIM1, PROTAC trivalen yang baru dikembangkan, terbukti lebih efektif menginduksi pembentukan kompleks BRD-PROTAC-CRL2VHL dan selanjutnya degradasi BRD4 dan BRD2/3. Menggabungkan SIM1 dengan PDD atau GSK menghasilkan kematian sel yang lebih efisien dibandingkan hanya menggunakan SIM1.
Studi ini juga menemukan bahwa penghambatan PARG dapat secara efektif mendegradasi tidak hanya protein keluarga BRD tetapi juga CDK9, sehingga menunjukkan penerapan yang lebih luas dari temuan ini.
Implikasi di Masa Depan: Para penulis penelitian mengantisipasi bahwa pemeriksaan lebih lanjut akan mengidentifikasi jalur seluler tambahan yang berkontribusi pada pemahaman mekanisme degradasi protein yang ditargetkan. Wawasan ini dapat mengarah pada pengembangan strategi terapi yang lebih efektif untuk berbagai penyakit.
Referensi: Yuki Mori dkk. Jalur pensinyalan intrinsik memodulasi degradasi protein yang ditargetkan. Komunikasi Alam (2024). artikel selengkapnya https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z
Studi terobosan ini menggarisbawahi potensi PROTAC dalam aplikasi terapeutik dan menyoroti pentingnya memahami jalur sinyal seluler untuk meningkatkan efektivitas degradasi protein yang ditargetkan.