ՊՐՈՏԱԿ-ի արդյունավետության բարձրացում. բեկումնային ուսումնասիրություն

Փոքր մոլեկուլների դեգրադատորների օգտագործումը, ինչպիսիք են PROTAC-ները (ՊՐՈտեոլիզը թիրախավորող քիմերաներ), ներկայացնում է նոր թերապևտիկ ռազմավարություն՝ հրահրելով հիվանդություն առաջացնող սպիտակուցների արագ քայքայումը: Այս մոտեցումը խոստումնալից նոր ուղղություն է առաջարկում տարբեր հիվանդությունների, այդ թվում՝ քաղցկեղի բուժման համար։

Այս ոլորտում զգալի առաջընթացը վերջերս հրապարակվել է հուլիսի 2-ին Nature Communications ամսագրում: Հետազոտությունը, որը ղեկավարվել է հետազոտողների թիմի կողմից, հայտնաբերել է մի քանի բջջային ազդանշանային ուղիներ, որոնք կարգավորում են հիմնական սպիտակուցների նպատակային դեգրադացիան, ինչպիսիք են BRD4, BRD2/3 և CDK9՝ օգտագործելով PROTACs:

Որոշելու համար, թե ինչպես են այս ներքին ուղիներն ազդում սպիտակուցի քայքայման վրա, հետազոտողները ստուգել են BRD4-ի քայքայման փոփոխությունները MZ1-ի՝ CRL2VHL-ի վրա հիմնված BRD4 PROTAC-ի առկայության կամ բացակայության դեպքում: Գտածոները ցույց տվեցին, որ տարբեր ներքին բջջային ուղիները կարող են ինքնաբուխ արգելակել BRD4-ի նպատակային դեգրադացիան, որը կարող է հակազդել հատուկ արգելակիչների կողմից:

Հիմնական բացահայտումներ.Հետազոտողները վավերացրել են մի քանի միացություններ՝ որպես քայքայման ուժեղացուցիչներ, այդ թվում՝ PDD00017273 (PARG արգելակիչ), GSK2606414 (PERK արգելակիչ) և luminespib (HSP90 արգելակիչ): Այս արդյունքները ցույց են տալիս, որ բազմաթիվ ներքին բջջային ուղիները ազդում են տարբեր քայլերով սպիտակուցի քայքայման արդյունավետության վրա:

HeLa բջիջներում նկատվել է, որ PARG-ի արգելակումը PDD-ով կարող է զգալիորեն ուժեղացնել BRD4-ի և BRD2/3-ի նպատակային դեգրադացիան, բայց ոչ MEK1/2-ի կամ ERα-ի: Հետագա վերլուծությունը ցույց տվեց, որ PARG-ի արգելակումը նպաստում է BRD4-MZ1-CRL2VHL եռակի համալիրի և K29/K48-ի հետ կապված ուբիկվիտինացիայի ձևավորմանը՝ դրանով իսկ հեշտացնելով քայքայման գործընթացը: Ի հավելումն, պարզվել է, որ HSP90 արգելակումը ուժեղացնում է BRD4-ի քայքայումը ուբիկվիտինացիայից հետո:

Մեխանիկական պատկերացումներ.Ուսումնասիրությունը ուսումնասիրել է այս ազդեցությունների հիմքում ընկած մեխանիզմները՝ բացահայտելով, որ PERK-ը և HSP90 ինհիբիտորները առաջնային ուղիներ են, որոնք ազդում են սպիտակուցի քայքայման վրա ուբիկվիտին-պրոտեզոմային համակարգի միջոցով: Այս ինհիբիտորները փոփոխում են քիմիական միացությունների կողմից առաջացած քայքայման գործընթացի տարբեր քայլերը:

Ավելին, հետազոտողները ուսումնասիրել են, թե արդյոք PROTAC ուժեղացուցիչները կարող են բարձրացնել հզոր դեգրադատորների արդյունավետությունը: Պարզվել է, որ SIM1-ը՝ վերջերս մշակված եռարժեք PROTAC-ն, ավելի արդյունավետ կերպով հրահրում է BRD-PROTAC-CRL2VHL համալիրի ձևավորումը և BRD4-ի և BRD2/3-ի հետագա քայքայումը: SIM1-ը PDD-ի կամ GSK-ի հետ համատեղելը հանգեցրել է բջիջների ավելի արդյունավետ մահվան, քան միայնակ SIM1-ի օգտագործումը:

Հետազոտությունը նաև պարզել է, որ PARG-ի արգելակումը կարող է արդյունավետորեն քայքայել ոչ միայն BRD ընտանիքի սպիտակուցները, այլև CDK9-ը՝ ենթադրելով այս բացահայտումների ավելի լայն կիրառելիությունը:

Ապագա հետևանքներ.Հետազոտության հեղինակները ակնկալում են, որ հետագա զննումները կբացահայտեն լրացուցիչ բջջային ուղիներ, որոնք նպաստում են սպիտակուցի դեգրադացիայի նպատակային մեխանիզմների ըմբռնմանը: Այս պատկերացումները կարող են հանգեցնել մի շարք հիվանդությունների համար ավելի արդյունավետ թերապևտիկ ռազմավարությունների մշակմանը:

Հղում:Յուկի Մորի և այլք: Ներքին ազդանշանային ուղիները մոդուլավորում են սպիտակուցի նպատակային դեգրադացիան: Nature Communications (2024): Ամբողջական հոդվածը՝ https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z

Այս բեկումնային ուսումնասիրությունն ընդգծում է PROTAC-ների ներուժը թերապևտիկ կիրառություններում և ընդգծում է բջջային ազդանշանային ուղիների ըմբռնման կարևորությունը՝ նպատակային սպիտակուցի քայքայման արդյունավետությունը բարձրացնելու համար: