A PROTAC hatékonyságának fokozása: úttörő tanulmány
A kis molekulájú lebontó szerek, például a PROTAC-ok (PROteolysis TArgeting Chimeras) alkalmazása új terápiás stratégiát jelent a betegséget okozó fehérjék gyors lebomlásának indukálásával. Ez a megközelítés ígéretes új irányt kínál a különféle betegségek, köztük a rák kezelésében.
Jelentős előrelépést tettek közzé ezen a területen a Nature Communications folyóiratban, július 2-án. A kutatócsoport által vezetett tanulmány több olyan sejtes jelátviteli útvonalat azonosított, amelyek a kulcsfontosságú fehérjék, például a BRD4, BRD2/3 és CDK9 célzott lebomlását szabályozzák PROTAC-ok segítségével.
Annak meghatározására, hogy ezek a belső útvonalak hogyan befolyásolják a fehérje lebontását, a kutatók megvizsgálták a BRD4 lebomlásának változásait az MZ1, egy CRL2VHL-alapú BRD4 PROTAC jelenlétében vagy hiányában. Az eredmények azt mutatták, hogy a különböző belső sejtpályák spontán gátolhatják a BRD4-célzott degradációt, amelyet specifikus inhibitorokkal lehet ellensúlyozni.
Főbb megállapítások:A kutatók számos vegyületet validáltak lebomlásfokozóként, köztük a PDD00017273-at (PARG-gátló), a GSK2606414-et (PERK-gátló) és a luminespibet (egy HSP90-gátló). Ezek az eredmények azt mutatják, hogy több belső sejtútvonal befolyásolja a fehérjelebontás hatékonyságát különböző lépésekben.
HeLa sejtekben megfigyelték, hogy a PARG PDD általi gátlása szignifikánsan fokozhatja a BRD4 és a BRD2/3 célzott lebomlását, a MEK1/2 vagy az ERα azonban nem. További elemzések kimutatták, hogy a PARG gátlás elősegíti a BRD4-MZ1-CRL2VHL hármas komplex kialakulását és a K29/K48-hoz kapcsolódó ubikvitinációt, ezáltal elősegítve a degradációs folyamatot. Ezenkívül azt találták, hogy a HSP90 gátlás fokozza a BRD4 lebomlását az ubiquitináció után.
Mechanisztikus betekintések:A tanulmány feltárta az e hatások mögött meghúzódó mechanizmusokat, és feltárta, hogy a PERK és a HSP90 inhibitorok elsődleges útvonalak, amelyek az ubiquitin-proteaszóma rendszeren keresztül befolyásolják a fehérje lebomlását. Ezek az inhibitorok módosítják a kémiai vegyületek által kiváltott bomlási folyamat különböző lépéseit.
Ezenkívül a kutatók azt vizsgálták, hogy a PROTAC-fokozók növelhetik-e az erős lebontó szerek hatékonyságát. A SIM1-ről, egy nemrégiben kifejlesztett háromértékű PROTAC-ról kimutatták, hogy hatékonyabban indukálja a BRD-PROTAC-CRL2VHL komplex képződését, majd a BRD4 és BRD2/3 lebomlását. A SIM1 kombinálása PDD-vel vagy GSK-val hatékonyabb sejthalált eredményezett, mint a SIM1 önmagában történő alkalmazása.
A tanulmány azt is megállapította, hogy a PARG gátlása nemcsak a BRD család fehérjéit, hanem a CDK9-et is hatékonyan lebonthatja, ami ezen eredmények szélesebb körű alkalmazhatóságára utal.
Jövőbeli következmények:A tanulmány szerzői arra számítanak, hogy a további szűrések további sejtpályákat fognak azonosítani, amelyek hozzájárulnak a célzott fehérjelebontási mechanizmusok megértéséhez. Ezek a felismerések hatékonyabb terápiás stratégiák kidolgozásához vezethetnek számos betegségre.
Referencia:Yuki Mori et al. A belső jelátviteli útvonalak modulálják a fehérje célzott lebomlását. Nature Communications (2024). a teljes cikk https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z
Ez az áttörést jelentő tanulmány hangsúlyozza a PROTAC-okban rejlő lehetőségeket a terápiás alkalmazásokban, és rávilágít a sejtes jelátviteli útvonalak megértésének fontosságára a célzott fehérjelebontás hatékonyságának fokozása érdekében.