Povećanje učinkovitosti PROTAC-a: revolucionarna studija
Korištenje malih molekularnih degradatora, kao što su PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeras), predstavlja novu terapijsku strategiju induciranjem brze degradacije proteina koji uzrokuju bolest. Ovaj pristup nudi obećavajući novi smjer za liječenje raznih bolesti, uključujući rak.
Značajan napredak na ovom polju nedavno je objavljen u časopisu Nature Communications 2. srpnja. Studija, koju je vodio tim istraživača, identificirala je nekoliko staničnih signalnih putova koji reguliraju ciljanu degradaciju ključnih proteina kao što su BRD4, BRD2/3 i CDK9 pomoću PROTAC-a.
Kako bi odredili kako ovi intrinzični putovi utječu na razgradnju proteina, istraživači su pregledali promjene u razgradnji BRD4 u prisutnosti ili odsutnosti MZ1, BRD4 PROTAC-a temeljenog na CRL2VHL. Nalazi su pokazali da različiti intrinzični stanični putovi mogu spontano inhibirati razgradnju usmjerenu na BRD4, što se može spriječiti specifičnim inhibitorima.
Ključni nalazi:Istraživači su potvrdili nekoliko spojeva kao pojačivače razgradnje, uključujući PDD00017273 (inhibitor PARG), GSK2606414 (inhibitor PERK) i luminespib (inhibitor HSP90). Ovi rezultati pokazuju da višestruki intrinzični stanični putovi utječu na učinkovitost razgradnje proteina u različitim koracima.
U stanicama HeLa primijećeno je da inhibicija PARG-a PDD-om može značajno poboljšati ciljanu degradaciju BRD4 i BRD2/3, ali ne i MEK1/2 ili ERα. Daljnja analiza otkrila je da inhibicija PARG potiče stvaranje ternarnog kompleksa BRD4-MZ1-CRL2VHL i ubikvitinacije povezane s K29/K48, čime se olakšava proces razgradnje. Dodatno, utvrđeno je da inhibicija HSP90 pojačava degradaciju BRD4 nakon sveprisutnosti.
Mehanistički uvidi:Studija je istraživala mehanizme na kojima se temelje ti učinci, otkrivajući da su inhibitori PERK i HSP90 primarni putevi koji utječu na razgradnju proteina putem sustava ubikvitin-proteasom. Ovi inhibitori moduliraju različite korake u procesu razgradnje izazvanom kemijskim spojevima.
Štoviše, istraživači su istraživali mogu li PROTAC pojačivači povećati učinkovitost snažnih degradatora. SIM1, nedavno razvijeni trovalentni PROTAC, pokazalo se da učinkovitije inducira stvaranje kompleksa BRD-PROTAC-CRL2VHL i naknadnu degradaciju BRD4 i BRD2/3. Kombiniranje SIM1 s PDD-om ili GSK-om rezultiralo je učinkovitijom smrću stanica nego korištenje samog SIM1-a.
Studija je također otkrila da inhibicija PARG-a može učinkovito razgraditi ne samo proteine BRD obitelji nego i CDK9, što ukazuje na širu primjenjivost ovih otkrića.
Buduće implikacije:Autori studije predviđaju da će daljnji probiri identificirati dodatne stanične putove koji pridonose razumijevanju ciljanih mehanizama razgradnje proteina. Ovi bi uvidi mogli dovesti do razvoja učinkovitijih terapijskih strategija za niz bolesti.
Referenca:Yuki Mori i sur. Intrinzični signalni putovi moduliraju ciljanu razgradnju proteina. Nature Communications (2024). cijeli članak https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z
Ova revolucionarna studija naglašava potencijal PROTAC-a u terapijskim primjenama i naglašava važnost razumijevanja staničnih signalnih putova za povećanje učinkovitosti ciljane razgradnje proteina.