Hoʻonui i ka maikaʻi o PROTAC: He haʻawina haʻahaʻa

ʻO ka hoʻohana ʻana i nā mea hoʻohaʻahaʻa mole liʻiliʻi, e like me PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeras), e hōʻike ana i kahi hoʻolālā lāʻau lapaʻau hou ma o ka hoʻoulu ʻana i ka hoʻohaʻahaʻa wikiwiki ʻana o nā protein kumu maʻi. Hāʻawi kēia ala i kahi kuhikuhi hou no ka mālama ʻana i nā maʻi like ʻole, me ke kanesa.

Ua paʻi ʻia kahi holomua nui ma kēia kahua ma ka puke pai Nature Communications ma Iulai 2nd. ʻO ke aʻo ʻana, alakaʻi ʻia e kahi hui o nā mea noiʻi, ua ʻike i kekahi mau ala hōʻailona kelepona e hoʻoponopono i ka hoʻohaʻahaʻa ʻia o nā protein kī e like me BRD4, BRD2/3, a me CDK9 me ka hoʻohana ʻana i nā PROTAC.

No ka hoʻoholo ʻana i ka hopena o kēia mau ala intrinsic i ka hoʻohaʻahaʻa ʻana i ka protein, ua nānā nā mea noiʻi no nā hoʻololi ʻana i ka degradation BRD4 i mua a i ʻole ʻole o MZ1, kahi CRL2VHL-based BRD4 PROTAC. Ua hōʻike ʻia nā mea i ʻike ʻia e hiki ke hoʻokaʻawale i nā ala kelepona intrinsic like ʻole i ka hoʻohaʻahaʻa ʻia ʻana o BRD4, hiki ke pale ʻia e nā mea paʻa.

Nā ʻike nui:Ua hōʻoia ka poʻe noiʻi i kekahi mau pūhui e like me ka hoʻonui ʻana i ka degradation, me ka PDD00017273 (kahi mea hoʻopaneʻe PARG), GSK2606414 (kahi mea hoʻopaneʻe PERK), a me luminespib (kahi inhibitor HSP90). Hōʻike kēia mau hopena i ka hopena o nā ala cellular intrinsic i ka hopena o ka degradation protein ma nā ʻanuʻu like ʻole.

Ma nā pūnaewele HeLa, ua ʻike ʻia ʻo ka paʻi ʻana o PARG e PDD hiki ke hoʻonui nui i ka hoʻohaʻahaʻa ʻia o BRD4 a me BRD2/3 akā ʻaʻole o MEK1 / 2 a i ʻole ERα. Ua hōʻike hou ʻia ka hoʻopaʻa ʻana ʻo PARG inhibition i ka hoʻokumu ʻana i ka BRD4-MZ1-CRL2VHL ternary complex a me K29/K48-linked ubiquitination, a laila e hoʻomaʻamaʻa i ke kaʻina hana hoʻohaʻahaʻa. Hoʻohui ʻia, loaʻa ka HSP90 inhibition e hoʻomaikaʻi i ka BRD4 degradation post-ubiquitination.

ʻIke Mechanistic:Ua ʻimi ka noiʻi ʻana i nā hana i hoʻokumu ʻia i kēia mau hopena, e hōʻike ana i ka PERK a me ka HSP90 inhibitors nā ala mua e hoʻopōʻino ana i ka protein degradation ma o ka ʻōnaehana ubiquitin-proteasome. Hoʻololi kēia mau mea paʻa i nā ʻanuʻu like ʻole i ke kaʻina hana hoʻohaʻahaʻa i hoʻokomo ʻia e nā pūhui kemika.

Eia kekahi, ua noiʻi nā mea noiʻi inā hiki i nā mea hoʻonui PROTAC ke hoʻonui i ka pono o nā mea hoʻohaʻahaʻa ikaika. Ua hōʻike ʻia ʻo SIM1, kahi trivalent PROTAC i hoʻomohala hou ʻia, i ʻoi aku ka maikaʻi o ka hoʻokumu ʻana i ka BRD-PROTAC-CRL2VHL complex a me ka hoʻohaʻahaʻa hope ʻana o BRD4 a me BRD2/3. ʻO ka hoʻohui ʻana i ka SIM1 me PDD a i ʻole GSK i hopena i ka make kelepona ʻoi aku ka maikaʻi ma mua o ka hoʻohana ʻana iā SIM1 wale nō.

Ua ʻike pū ʻia ka haʻawina e hiki ke hoʻohaʻahaʻa maikaʻi ka pale ʻana o PARG ʻaʻole wale i nā protein ʻohana BRD akā ʻo CDK9 pū kekahi, e hōʻike ana i kahi hoʻohana ākea o kēia mau ʻike.

Nā hopena e hiki mai ana:Manaʻo nā mea kākau o ke aʻo ʻana e ʻike hou nā kānana i nā ala kelepona hou e kōkua i ka hoʻomaopopo ʻana i nā mīkini hoʻohaʻahaʻa protein i manaʻo ʻia. Hiki i kēia mau ʻike ke alakaʻi i ka hoʻomohala ʻana i nā hoʻolālā lapaʻau ʻoi aku ka maikaʻi no nā ʻano maʻi.

Kuhikuhi:Yuki Mori et al. Hoʻololi nā ala hōʻailona intrinsic i ka hoʻohaʻahaʻa ʻana i ka protein. Nature Communications (2024). ka ʻatikala piha https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z

Hōʻike kēia haʻawina holomua i ka hiki o PROTAC i nā noi therapeutic a hōʻike i ke koʻikoʻi o ka hoʻomaopopo ʻana i nā ala hōʻailona cellular e hoʻonui ai i ka pono o ka hoʻohaʻahaʻa ʻana i ka protein.